陳 鋒，熊吉信

靜脈血栓栓塞癥 (venous thromboembolism，VTE)包括肺動(dòng)脈栓塞癥 (pulmonary thromboembolism，PTE)和深靜脈血栓形成 (deep vein thrombosis，DVT)。國(guó)外資料表明，其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，在心血管系統(tǒng)疾病中居第3位，僅次于冠心病和腦卒中［1］，已成為國(guó)際上關(guān)注的健康問(wèn)題之一。

長(zhǎng)期應(yīng)用維生素K拮抗劑 (華法林)對(duì)預(yù)防初發(fā)的原發(fā)性VTE的再發(fā)有一定作用［2］，但是抗凝治療的最佳療程尚不確定。在發(fā)病最初的6～12個(gè)月內(nèi)靜脈血栓再發(fā)的危險(xiǎn)性最大，此后隨時(shí)間逐漸減低;同時(shí)，隨著抗凝藥物使用時(shí)間的延長(zhǎng)，發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)性也會(huì)加大，1年內(nèi)的出血率1%～3%［3－4］。因此確定合理的抗凝藥物療程具有重要的臨床意義。目前有研究發(fā)現(xiàn)，抗凝治療后高濃度D－二聚體和殘余血栓的存在，對(duì)VTE的再發(fā)有很高的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值［5－6］。提示高濃度D－二聚體和殘余血栓可能在評(píng)價(jià)上述患者的合適抗凝療程中起一定作用。本研究應(yīng)用Meta分析的方法研究停用維生素K拮抗劑后高濃度D－二聚體和殘余血栓對(duì)VTE患者VTE再發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源與檢索策略 英文檢索Embase，Medline，Cochrane Library數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索詞為 (thrombosis OR thromboembolism)AND(d－dimer OR residual OR risk factor)AND(recurrent OR recurrence)。中文檢索中國(guó)學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、重慶維普數(shù)據(jù)庫(kù)，主要檢索詞為 (靜脈血栓OR肺動(dòng)脈栓塞)AND(復(fù)發(fā)OR再發(fā))AND(D－二聚體OR殘余OR因素)。檢索年限1980年1月—2010年9月。

1.2 文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究問(wèn)題:停用維生素K拮抗劑后高濃度D－二聚體和殘余血栓與VTE再發(fā)的關(guān)系。(2)研究對(duì)象:初發(fā)的VTE患者，包括DVT和 (或)PTE患者，確診依據(jù)是通過(guò)超聲、CT診斷DVT，CT、MRI和肺通氣/灌注掃描診斷PTE;原發(fā)性和 (或)繼發(fā)性靜脈血栓患者;所有受試者均已完成至少3個(gè)月的維生素K拮抗劑治療，并已達(dá)到治療所需的藥物水平，即國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值 (INR)2.0～3.0;受試者停用抗凝劑后行彩超檢查殘余血栓;受試者停藥1個(gè)月后行靜脈血D－二聚體檢測(cè): ＞500 ng/ml為高濃度，≤500 ng/ml為正常濃度;深靜脈血栓再發(fā)是指加壓超聲檢查結(jié)果與前次比較，血栓栓塞對(duì)側(cè)或同側(cè)可壓縮區(qū)段不能壓縮，或者殘余栓子直徑至少增加＞4 cm。PTE再發(fā)根據(jù)D－二聚體、CT、MRI和肺通氣/灌注掃描進(jìn)行診斷。(3)研究類型:納入研究為隨機(jī)對(duì)照研究或多中心的前瞻性研究。

根據(jù)以上納入標(biāo)準(zhǔn)，剔除重復(fù)報(bào)告、研究質(zhì)量差、信息不完整而無(wú)法利用的文獻(xiàn)后，納入此次分析的文獻(xiàn)共計(jì)7篇。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析方法 采用Meta分析專用軟件Review Manager 5.0對(duì)篩選出的7篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。根據(jù)各獨(dú)立研究結(jié)果的齊性檢驗(yàn)結(jié)果，若P＜0.05，說(shuō)明各獨(dú)立研究結(jié)果不具有一致性，應(yīng)采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并后的綜合效應(yīng);反之，則說(shuō)明各獨(dú)立研究結(jié)果具有一致性，則在計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量時(shí)使用固定效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般特征 研究高濃度D－二聚體與VTE再發(fā)關(guān)系的文獻(xiàn)有4篇;研究殘余血栓與VTE再發(fā)關(guān)系的文獻(xiàn)有3篇。對(duì)入選文獻(xiàn)的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合整理，納入文獻(xiàn)一般情況見(jiàn)表1和表2。

表1 納入高濃度D－二聚體與靜脈血栓再發(fā)關(guān)系研究的文獻(xiàn)Table1 Papers chosen in the research about the relationship between high concentration D－dimer and recurrent venous thromboembolism

表2 納入殘余血栓與靜脈血栓再發(fā)關(guān)系研究的文獻(xiàn)Table2 Papers chosen in the research about the relationship between residual venous thrombosis and recurrent venous thromboembolism

2.2 高濃度D－二聚體與VTE再發(fā)的關(guān)系 納入的4項(xiàng)研究中共1 539例患者，788例為對(duì)照者，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.93，表明各獨(dú)立研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故進(jìn)行固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示D－二聚體水平增高組與D－二聚體水平正常對(duì)照組的靜脈血栓再發(fā)率有顯著性差異〔P＜0.00001，WMD=2.36，95%CI(1.65，3.36)，見(jiàn)圖1〕，表明高濃度D－二聚體與靜脈血栓再發(fā)率存在明顯的正相關(guān)性，停用維生素K拮抗劑1個(gè)月后D－二聚體濃度高于500 ng/ml的靜脈血栓患者容易再發(fā)靜脈血栓。

2.3 殘余血栓與靜脈血栓再發(fā)的關(guān)系 共納入3項(xiàng)研究，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示P=0.0008，表明各獨(dú)立研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示有殘余血栓組與無(wú)殘余血栓組的血栓再發(fā)率無(wú)顯著性差異〔P=0.93，HR=1.04，95%CI(0.44，2.47)，見(jiàn)圖2〕。

圖1 高濃度D－二聚體與靜脈血栓再發(fā)關(guān)系的Meta分析Figure1 Meta－analyze the relationship between high concentration D－dimer and recurrent venous thromboembolism

圖2 殘余血栓與靜脈血栓再發(fā)關(guān)系的Meta分析Figure2 Meta－analyze the relationship between residual venous thrombosis and recurrent venous thromboembolism

3 討論

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)涉及兩個(gè)研究問(wèn)題，即高濃度D－二聚體與靜脈血栓再發(fā)的關(guān)系和殘余血栓與靜脈血栓再發(fā)的關(guān)系。前者文獻(xiàn)的研究質(zhì)量高于后者。(1)首先在研究對(duì)象方面，前者納入的4項(xiàng)研究中研究對(duì)象均是原發(fā)性靜脈血栓患者，而后者的研究對(duì)象包括原發(fā)性和繼發(fā)性靜脈血栓患者。靜脈血栓栓塞癥分為繼發(fā)性靜脈血栓 (如妊娠、產(chǎn)褥期、外傷或骨折、絕對(duì)臥床3 d以上、全麻性手術(shù)超過(guò)30 min、惡性腫瘤、嚴(yán)重的肝腎功能不全)、血栓形成傾向者 (如抗磷脂抗體綜合征、抗血栓缺陷、因子Ⅴ基因突變、蛋白S或C缺陷、抗磷脂抗體等)、原發(fā)性靜脈血栓 (排除繼發(fā)性靜脈血栓和血栓形成傾向者)。有血栓形成傾向者誘發(fā)血栓形成的因素長(zhǎng)期存在，其靜脈血栓再發(fā)率較高;繼發(fā)性靜脈血栓者，其誘發(fā)因素去除后，其靜脈血栓再發(fā)率較低;而原發(fā)性靜脈血栓患者，誘發(fā)因素不明確，其血栓再發(fā)率居中。因此，研究靜脈血栓再發(fā)率，應(yīng)將三者進(jìn)行獨(dú)立的研究，以減少各種混雜因素的影響，目前大多數(shù)研究是單獨(dú)研究原發(fā)性靜脈血栓患者。(2)其次在樣本含量方面，前者樣本含量明顯大于后者，具有更強(qiáng)的檢驗(yàn)效能。(3)最后在數(shù)據(jù)類型方面，前者文獻(xiàn)數(shù)據(jù)很詳細(xì)，提取的是各組的例數(shù);后者文獻(xiàn)數(shù)據(jù)中因有的文獻(xiàn)沒(méi)有明確的例數(shù)，只能應(yīng)用避免混雜因素的校正后相對(duì)危險(xiǎn)比。因此，前者的檢驗(yàn)效能高于后者，殘余血栓與靜脈血栓再發(fā)關(guān)系還是需要大量大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

本研究結(jié)果證明對(duì)于初發(fā)的原發(fā)性靜脈血栓栓塞患者，D－二聚體＞500 ng/ml與靜脈血栓再發(fā)的危險(xiǎn)性相關(guān)。在停止抗凝治療1個(gè)月后，D－二聚體＞500 ng/ml的患者再發(fā)靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)很高，重新應(yīng)用抗凝治療可以減少上述風(fēng)險(xiǎn)。而停止抗凝治療后，殘余靜脈血栓與個(gè)體血栓再發(fā)的危險(xiǎn)性無(wú)關(guān)。

本研究的臨床價(jià)值，D－二聚體有助于確定靜脈血栓栓塞患者抗凝治療持續(xù)時(shí)間。對(duì)于初發(fā)的原發(fā)性靜脈血栓栓塞患者，為預(yù)防其復(fù)發(fā)應(yīng)口服華法林抗凝治療3個(gè)月，停藥1個(gè)月后復(fù)查D－二聚體，如D－二聚體≤500 ng/ml，靜脈血栓再發(fā)概率較低可考慮不再口服華法林;如D－二聚體＞500 ng/ml，靜脈血栓再發(fā)概率相對(duì)較高，可考慮繼續(xù)口服華法林抗凝治療一段時(shí)間。

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