汪亞蕓，陳曼華，張利蕓

急性冠脈綜合征 (acute coronary syndromes，ACS)是以冠狀動脈粥樣硬化斑塊破潰、繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征。糖尿病是ACS患者死亡危險的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。糖尿病患者的抗血小板治療尤為重要，替羅非班是一種特異、高效、高選擇性的血小板膜糖蛋白Ⅱb(GPⅡb)/Ⅲa(GPⅢa) 受體拮抗劑［1］，通過與 GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合，抑制血小板聚集過程中的最后共同途徑，從而能成功地提高心肌灌注水平，有效改善ACS患者的長期預(yù)后［2－3］。本研究旨在觀察評價替羅非班治療ACS合并糖尿病患者的早期療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2007年11月—2010年5月在我院住院的患者110例為研究對象，均伴有2型糖尿病，符合1997年美國糖尿病協(xié)會 (ADA)提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)。110例患者隨機(jī)分成兩組:其中試驗(yàn)組54例，男34例，女20例，年齡36～78歲，平均 (64.8±11.9)歲;對照組56例，男35例，女21例，年齡35～80歲，平均 (64.8±14.1)歲。ACS癥狀發(fā)作24 h內(nèi)，伴有反復(fù)發(fā)作的胸痛及典型的ST－T段改變或血清酶水平變化。排除標(biāo)準(zhǔn):1個月內(nèi)曾行冠狀動脈旁路移植，6個月內(nèi)曾進(jìn)行血管重建術(shù);用藥前48 h曾行溶栓治療;具有主動脈夾層動脈瘤的病史和體征;對受試藥品中的任何成分過敏;具有抗凝治療的禁忌證。兩組患者的年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、合并癥等具有均衡性 (見表1)。

表1 兩組患者基本臨床資料比較 (±s)Table1 Comparison of general characteristics between two groups

表1 兩組患者基本臨床資料比較 (±s)Table1 Comparison of general characteristics between two groups

試驗(yàn)組(n=54) 對照組(n=56)性別男34 35女20 21年齡(歲) 64.8±11.9 64.8±14.1體質(zhì)指數(shù)(kg/m2) 23.1± 2.4 24.6± 2.8糖尿病病史(年) 11.8± 3.2 11.9± 3.3合并癥高血壓〔n(%)〕 28(51.9) 30(53.6)高脂血癥〔n(%)〕 16(29.6) 18(32.1)心肌梗死史〔n(%)〕 7(12.9) 6(11.1)

1.2 使用藥品和給藥方法 兩組患者均常規(guī)給予硝酸酯類、他汀類等藥物及正規(guī)降糖治療，均首劑服用阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg，之后阿司匹林100 mg/d、氯吡格雷75 mg/d。試驗(yàn)組給予替羅非班 (欣維寧，武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)生產(chǎn))，首先使用負(fù)荷劑量:0.4 μg·kg－1·min－1靜脈滴注 30 min;之后采用維持劑量:0.1 μg·kg－1·min－1靜脈滴注 2～3 d，給予替羅非班期間低分子肝素皮下注射 (依諾肝素40 mg/12 h)，連用2～3 d，停替羅非班12 h后皮下注射低分子肝素，繼續(xù)使用4～5 d(依諾肝素:1 mg·kg－1·12 h－1)。對照組給予低分子肝素皮下注射 (依諾肝素:1 mg·kg－1·12 h－1)連續(xù)使用8 d。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組給藥后8 d內(nèi)全因死亡、頑固性心肌缺血、再次心肌梗死例數(shù)。5 d內(nèi)出血狀況，包括:嚴(yán)重出血(顱內(nèi)出血、出血導(dǎo)致循環(huán)不穩(wěn)定，血紅蛋白下降5 g/dl，血細(xì)胞比容降低≥15%);中度出血 (由于藥物引起的出血，如咯血、嘔血量超過100 ml/d及黑便、肉眼血尿等);輕度出血(齒齦出血、皮膚淤斑、咯血及嘔血量＜100 ml/d、鏡下血尿)。測定給藥前、給藥后6、12、24、48、72 h血小板計數(shù)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，Wilcoxon秩和檢驗(yàn)近似正態(tài)法分析兩組間出血指標(biāo)變化，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 終點(diǎn)指標(biāo)變化 試驗(yàn)組中8 d內(nèi)全因死亡、頑固性心肌缺血、再次心肌梗死例數(shù)分別為1(1.9%)、1(1.9%)、0例，死亡原因?yàn)榧毙宰笮乃ソ?對照組中8 d內(nèi)全因死亡、頑固性心肌缺血、再次心肌梗死的例數(shù)分別為8(14.3%)、9(16.7%)、3(5.4%)，死亡原因:6例為急性左心衰竭，2例為突發(fā)心室顫動。試驗(yàn)組8 d內(nèi)全因死亡、頑固性心肌缺血發(fā)生率較對照組明顯下降 (χ2值分別為5.66和6.73，P＜0.05)，但兩組再發(fā)心肌梗死發(fā)生率間差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=2.97，P＞0.05)。

2.2 5 d內(nèi)出血狀況變化 兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重出血，兩組出血程度間差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (u=2.493，P＜0.05，見表2)。

2.3 給藥前后各時間段血小板計數(shù)的變化 對照組患者觀察期間血小板計數(shù)無明顯變化，而試驗(yàn)組54例患者治療后血小板計數(shù)雖均在正常范圍內(nèi)，但與用替羅非班前比較均明顯下降(P＜0.05);與試驗(yàn)組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05，見表3)。

表2 兩組患者出血程度比較Table2 Comparison of hemorrhage between two groups

表3 兩組治療前后血小板計數(shù)的變化 (±s， ×109/L)Table3 Comparison of platelet count before and after treatment between two groups

表3 兩組治療前后血小板計數(shù)的變化 (±s， ×109/L)Table3 Comparison of platelet count before and after treatment between two groups

注:與治療前比較，*P＜0.05;與試驗(yàn)組比較，△P＞0.05

組別 例數(shù) 治療前 治療后6 h 12 h 1 d 2 d 3 d試驗(yàn)組 54 155.3±33.4 146.1±41.7*145.8±40.8*146.7±36.1*144.1±45.6*146.7±38.2*對照組 56 147.3±35.6 145.2±37.1△146.1±39.3△143.4±64.2△145.7±40.6△148.4±61.4△t 值1.25 1.31 1.18 1.65 1.37 0.80 P值0.21 0.18 0.24 0.10 0.17 0.42

3 討論

ACS的發(fā)病主要是由冠狀動脈粥樣斑塊破裂引起血小板在受損表面活化、黏附和聚集，形成血栓而引發(fā)。第三代GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑 (替羅非班)通過抑制血小板聚集的最后共同途徑而抑制血小板黏附、聚集和血栓形成［4］。替羅非班已被廣泛用于臨床治療，并取得了良好的治療效果［5］。糖尿病是冠心病急性冠狀動脈事件的獨(dú)立危險因素［6］，其主要原因?yàn)樘悄虿』颊叽嬖谘“骞δ墚惓！⒀“宓木奂院宛じ叫栽鰪?qiáng)。長期高血糖狀態(tài)可改變血小板的形態(tài)和結(jié)構(gòu)，使血小板激活。血小板通過GPⅡb/Ⅲa引起的聚集可導(dǎo)致阻塞性血小板群，從而形成阻塞性血栓。糖尿病的血小板非常脆弱，在內(nèi)皮受損處易于激活，同時內(nèi)皮層的抗凝功能降低［7］。替羅非班是一種非肽類的血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體的可逆性拮抗藥，可以特異地結(jié)合血小板表面受體，阻止纖維蛋白原與GPⅡb/Ⅲa受體的結(jié)合，從而阻斷血小板的黏附、聚集 ，降低ACS合并糖尿病患者的急性缺血事件。

本研究結(jié)果顯示試驗(yàn)組阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素、替羅非班四聯(lián)聯(lián)用，使ACS合并糖尿病患者的終點(diǎn)事件發(fā)生例數(shù)下降，與國內(nèi)外研究結(jié)果一致［11－12］。而再次心肌梗死發(fā)生率與對照組無明顯差異，這與本研究中試驗(yàn)組和對照組選擇病例數(shù)偏少有關(guān)。本研究中兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重出血，試驗(yàn)組出現(xiàn)以咯血、肉眼血尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)的中度出血，但并未影響患者血流動力學(xué)。試驗(yàn)組內(nèi)輕度出血發(fā)生率增加，但以齒齦出血、皮膚淤班、鏡下血尿?yàn)橹?。停用替羅非班后，試驗(yàn)組內(nèi)與替羅非班有關(guān)的出血均很快消失。對照組患者觀察期間血小板計數(shù)無明顯變化，而試驗(yàn)組54例患者觀察期間血小板計數(shù)與用替羅非班前相比均明顯下降，但均在參考范圍內(nèi)。因此本研究中ACS合并糖尿病患者早期應(yīng)用替羅非班是有效并安全的，值得臨床推廣。

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