李文華，韓 飛，李東野，徐通達(dá)，張延斌，朱 紅

近年來隨著心內(nèi)科介入診治術(shù)的廣泛開展及對比劑應(yīng)用的不斷增多，對比劑腎病 (contrast－induced nephropathy，CIN)的發(fā)生呈上升趨勢;CIN能惡化臨床癥狀，增加不良事件發(fā)生率，延長住院時間，給患者和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［1］。對CIN的有效預(yù)防具有重要的臨床意義，本研究前瞻性地探討丹紅注射液對急性冠脈綜合征患者介入治療術(shù)后CIN的預(yù)防作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2010年4月—2011年3月在本院接受冠狀動脈介入術(shù) (PCI)的急性冠脈綜合征患者144例，其中男85例，女59例;平均年齡 (66.3±5.9)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)為:(1)圍術(shù)期使用腎毒性藥物者。(2)嚴(yán)重肝腎功能不全。所用對比劑均為低滲非離子型對比劑碘海醇 (商品名:歐蘇，揚(yáng)子江藥業(yè)有限公司產(chǎn)品)，滲透濃度約為800 mOsm/kg。

1.2 方法

1.2.1 干預(yù)方法 將符合入選標(biāo)準(zhǔn)的受試對象按隨機(jī)數(shù)字表分為丹紅組 (72例)和基礎(chǔ)治療組 (72例)?；A(chǔ)治療組常規(guī)給予抗血小板、抗凝、抗心絞痛、調(diào)脂及常規(guī)水化治療。丹紅組在造影前1 h給予丹紅 (步長制藥有限公司生產(chǎn)，每支10 ml)40 ml加入0.9%氯化鈉溶液250 ml稀釋后，連續(xù)靜脈滴注4～6 h。

1.2.2 血肌酐 (SCr)及其他生化指標(biāo)的測定 患者術(shù)前和術(shù)后第12 h、24 h及48 h空腹抽取血標(biāo)本，使用本院生化室的OLYMPUS AU2700自動生化儀進(jìn)行測定。

1.2.3 尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白 (NGAL)的測定 患者術(shù)前和術(shù)后第12 h、24 h及48 h留取尿液標(biāo)本，以3 000 r/min離心20 min，取上清液保存于－80℃統(tǒng)一檢測。采用ELISA法進(jìn)行測定，NGAL Kit為美國RD公司原料上海西塘公司分裝。操作完成后用THERMO MK3酶標(biāo)儀讀取OD值，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線轉(zhuǎn)化為濃度。所有操作由同一人員嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。

1.2.4 腎小球?yàn)V過率 (GFR) 腎小球?yàn)V過率估測值 (eGFR)采用適合中國人的改良MDRD公式［2］進(jìn)行計(jì)算:eGFR(ml·min－1·1.73－2) =175 × SCr(mg/dl)－1.154×年齡－0.203× (0.79女性)。

1.2.5 CIN的診斷 CIN定義為血管內(nèi)注射對比劑后72 h內(nèi)，除外其他因素SCr水平升高0.5 mg/dl(44.2 μmol/L)或較基礎(chǔ)值升高 25%［3］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用 (±s)表示，均行正態(tài)分布及方差齊性檢驗(yàn)，組內(nèi)及組間比較用方差分析;計(jì)數(shù)資料采用率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗(yàn);以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況比較 兩組患者在年齡、性別、吸煙、體質(zhì)指數(shù)、合并危險因素、實(shí)驗(yàn)室檢查及臨床用藥情況等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見表1)。

2.2 兩組患者PCI前后血SCr、eGFR及尿NGAL比較 基礎(chǔ)治療組及丹紅組SCr、eGFR各時間點(diǎn)的比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。但兩組術(shù)后12 h尿液NGAL較術(shù)前升高，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表2)。

2.3 CIN的發(fā)生率比較 基礎(chǔ)治療組11例 (15.3%)發(fā)生CIN，丹紅組有2例 (2.8%)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.85，P ＜0.05)。

表1 兩組患者的臨床基線特征比較 (±s)Table1 Comparison of clinical characteristics of patients between two groups

表1 兩組患者的臨床基線特征比較 (±s)Table1 Comparison of clinical characteristics of patients between two groups

注:*為χ2值，余檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值為t值;ACEI=血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑，ARB=血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑

丹紅組(n=72)基礎(chǔ)治療組(n=72)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值 P值年齡(歲) 66.4±9.6 65.93±9.5 0.2950.81性別(男/女) 46/26 45/27 0.030* 0.86吸煙〔n(%)〕 45(62.5) 43(59.7) 0.117* 0.73體質(zhì)指數(shù)(kg/m2) 28.71±3.22 27.97±3.23 0.623 0.59高血壓〔n(%)〕 47(65.3) 44(44.1) 0.269* 0.60糖尿病〔n(%)〕 22(30.6) 21(29.2) 0.033* 0.86高膽固醇血癥〔n(%)〕 13(18.1) 15(20.8) 0.177* 0.67對比劑用量(ml) 176±39 180±41 0.593 0.71血紅蛋白(g/L) 136±13 135±14 0.474 0.57空腹血糖(mmol/L) 6.1±1.8 6.2±1.7 0.034 0.63總膽固醇(mmol/L) 4.8±1.2 4.7±1.1 0.521 0.78用藥情況阿司匹林〔n(%)〕 71(98.6) 70(97.2) 0.340* 1.00 β－受體阻滯劑〔n(%)〕 61(84.7) 63(87.5) 0.232* 0.63 ACEI或 ARB〔n(%)〕 53(73.6) 56(77.8) 0.340* 0.56鈣拮抗劑〔n(%)〕 28(38.9) 29(40.3) 0.027* 0.86利尿劑〔n(%)〕 12(16.7) 13(18.1) 0.048*0.83

表2 兩組患者PCI前后血SCr、eGFR及尿NGAL比較Table2 Comparison of the level of SCr，eGFR and urinary NGAL before and after PCI between two groups

3 討論

隨著PCI診療技術(shù)的不斷發(fā)展，將有更多患者不可避免地應(yīng)用碘對比劑。CIN是應(yīng)用碘對比劑所致的重要并發(fā)癥，是醫(yī)源獲得性腎衰竭的第三大常見原因，占全部病例的11%，其病死率高達(dá)14%［1］。因此CIN的防治受到臨床醫(yī)生的高度重視。CIN發(fā)生的主要機(jī)制為對比劑引起的腎血流動力學(xué)改變及其對腎小管上皮細(xì)胞的直接毒性作用。注射對比劑后造成的血管舒縮因子失衡，引起腎小球入球小動脈收縮、腎臟血流量減少，組織缺血損傷甚或細(xì)胞壞死［4］。另外大量自由基的產(chǎn)生更加劇了腎功能的損傷。在缺血再灌注過程中產(chǎn)生的大量自由基促進(jìn)了腎小管上皮細(xì)胞的凋亡，抗氧化酶和過氧化物激化酶的活性降低，脂質(zhì)過氧化反應(yīng)顯著增加，進(jìn)一步造成腎小管的損傷[5]。

目前惟一公認(rèn)有效的預(yù)防CIN的措施為水化療法［6］。水化療法通過糾正亞臨床脫水，降低造影劑的黏滯性及其造成的高滲狀態(tài)，對抗腎素－血管緊張素系統(tǒng)的作用，減少球管反饋，減緩腎臟血管的收縮，增加尿量防治腎小管的阻塞、減少縮血管物質(zhì)的生成，減輕腎臟髓質(zhì)的缺血，并可以直接使造影劑對腎小管上皮細(xì)胞的毒性減?。?］。丹紅注射液是以丹參、紅花為主要成分提取的復(fù)方制劑，其中主要有效成分為丹酚酸、丹參酮、紅花黃色素等［8］。丹參對大鼠、家兔等實(shí)驗(yàn)動物心臟缺血再灌注性損傷具有明顯的保護(hù)作用，丹酚酸對血小板功能有明顯影響，還可以影響血液中脂質(zhì)的代謝;對動脈粥樣硬化的產(chǎn)生可能具有抑制作用［9］。紅花主要成分紅花黃色素能擴(kuò)張微血管、增加局部血流量、改善微循環(huán)、提高纖維蛋白溶解活性，降低血液黏度、促使血栓溶解。對二磷酸腺苷引起的血小板聚集有明顯抑制作用。丹紅注射液通過現(xiàn)代工藝使丹參紅花有機(jī)組合，具有明顯的抗心肌缺血作用，可增加冠狀動脈流量，降低心肌耗氧量。同時有抗凝、改善微循環(huán)以及降血脂等作用［10－11］。此外，丹紅能減低急性冠脈綜合征患者的高敏C反應(yīng)蛋白 (hs－CPR)及血管性血友病因子 (vWF)水平［12］，目前認(rèn)為術(shù)前hs－CPR水平對PCI后CIN的發(fā)生有著重要的意義［13］。因此丹紅注射液通過降低急性冠脈綜合征患者的hs－CPR發(fā)揮對腎臟的保護(hù)作用。

本研究144例患者中13例發(fā)生CIN，其中基礎(chǔ)治療組11例 (15.3%)，丹紅組2例 (2.8%)，兩組比較有明顯差異。在13例CIN的患者中，丹紅組的2例患者SCr增加的幅度及增加的百分率均低于基礎(chǔ)治療組的11例患者。且術(shù)后12 h丹紅組尿NGAL的升高幅度低于基礎(chǔ)治療組。同時本研究發(fā)現(xiàn)，基礎(chǔ)治療組及丹紅組SCr、eGFR各時間點(diǎn)比較，無明顯差異，但術(shù)后12 h尿NGAL基礎(chǔ)治療組較丹紅組明顯升高。近來的研究認(rèn)為NGAL是反映急性腎損傷的早期分子標(biāo)志物，其敏感性優(yōu)于SCr。有研究發(fā)現(xiàn)，心臟介入術(shù)后發(fā)生CIN的患者血、尿NGAL水平在術(shù)后1～2 h明顯升高，SCr升高要滯后48～72 h，尿NGAL檢測靈敏度達(dá)76%，特異度為80%［14］。為NGAL作為CIN早期生物標(biāo)志物提供了進(jìn)一步的證據(jù)，顯示丹紅在CIN的防治方面對腎臟有較好的保護(hù)作用。

目前可能降低CIN患病風(fēng)險的藥物包括茶堿 (氨茶堿)、他汀類、維生素C［15－17］。本研究表明，丹紅注射液能有效預(yù)防發(fā)生CIN風(fēng)險。但由于本研究樣本例數(shù)偏少，丹紅對PCI后CIN的防治作用的機(jī)制及進(jìn)一步療效有待多中心、隨機(jī)、雙盲及大規(guī)模樣本的臨床前瞻性研究。

1 Cullough PA，Sandberg KR.Epidemiology of contrast－induced nephropathy［J］.Rev Cardiovasc Med，2003，4(suppl 5):s3－s9.

2 馬迎春，左力，王梅，等.MDRD方程在我國慢性腎臟病患者中的評估［J］.中華腎臟病雜志，2006，22(10):589－595.

3 Mehran R.Contrast－induced nephropathy remains a serious complication of PCI［J］.J Interv Cardiol，2007，20(3):236－240.

4 Bartorelli AL，Marenzi G.Contrast－induced nephropathy［J］.Journal of Interventional Cardiology，2008，21(1):74－85.

5 Idee JM，Lancelot E，Berthommier C，et al.Effect of nonionic monomeric and dimeric iodinated contrast media on renal and systemic haemodynamics in rats［J］.Fundam Clin J Pharmacol，2000，14(1):11－18.

6 Thomsen HS.How to avoid CIN:guidelines from the European Society of Urogenital Radiology［J］.Nephrol Dial Transplant，2005，20(suppl 1):i18－i22.

7 Trivedi HS，Moore H，Nasr S，et al.A randomized prospective trial to assess the role of saline hydration on the development of contrast nephrotoxicity［J］.Nephron Clin Pract，2003 ，93(1):C29－C34.

8 高彥，盧競前，李易.步長丹紅注射液對冠心病治療研究進(jìn)展［J］.中國實(shí)用醫(yī)藥，2009，4(6):237－238.

9 管高峰，華先平.丹紅注射液對動脈粥樣硬化家兔脂代謝及血管內(nèi)皮功能的影響［J］.臨床心血管病雜志，2007，23(4):304－306.

10 王津文，史衛(wèi)國，畢建亭.丹紅注射液對不穩(wěn)定型心絞痛病人炎癥反應(yīng)物及纖溶活性的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2007，5(8):673－675.

11 馮凱，季小波.丹紅注射液對急性冠脈綜合征患者介入治療術(shù)后炎性因子、血脂變化及早期心臟事件的影響［J］.中國微循環(huán)，2007，11(6):390－392.

12 李文華，張延斌，朱紅，等.丹紅注射液對急性冠脈綜合征患者h(yuǎn)s－CRP、Fbg及 vWF的影響［J］.中華全科醫(yī)學(xué)，2010，8(10):1222－1223.

13 馬玉良，王偉民，劉建，等.超敏C反應(yīng)蛋白與對比劑腎病關(guān)系的研究［J］.中國循環(huán)雜志，2009，24(6):418－420.

14 Bachorzewska－Gajewska H，Malyszko J，Sitniewska E，et al.Neutro－phil gelatinase－associated lipocalin(NGAL)correlations with cystatin C，serum creatinine and eGFR in patients with normal serum creatinine undergoing coronary angiography［J］.Nephrol Dial Transplant，2007，22(1):295－296.

15 Patti G，Nusca A，Chello M，et al.Usefulness of statin pretreatment to prevent contrast－induced nephropahty and to improve long－term outcome in patients undergoing percutaneous coronary intervention［J］.Am J Cardiol，2008，101:279－285.

16 Jo SH，Koo BK，Park JS，et al.Prevention of radiocontrast medium－induced nephropathy using short－term high－dose simvastatin in patients with renal insufficiency undergoing coronaryangiography reail，a randomized controlled study［J］.Am Heart J，2008，155(3):e1－e8.

17 周力，陳暉，李虹偉.維生素C預(yù)防冠心病合并糖尿病患者發(fā)生對比劑腎病得臨床療效研究［J］.中國全科醫(yī)學(xué)，2010，13(3):819－823.