李 軍，崔曉丙，王 健，史占軍，李 陽(yáng)，李思陽(yáng)，廖曉明

靜脈血栓栓塞 (venous thromboembolism，VTE)包括肺栓塞 (pulmonary embolism，PE)和深靜脈栓塞 (deep vein thrombosis，DVT)。行全髖關(guān)節(jié)置換 (total hip arthroplasty，THA)和全膝關(guān)節(jié)置換 (total knee arthroplasty，TKA)的患者是發(fā)生VTE的高危人群，如果不采取有效預(yù)防手段，PE發(fā)生率可達(dá)4%，DVT的發(fā)生率為40%～84%，其中致命性PE發(fā)生率為0.2%～2.0%［1－3］。預(yù)防VTE的藥物經(jīng)歷了普通肝素、維生素K拮抗劑、低分子肝素和間接Xa因子抑制劑這幾個(gè)階段，但這些傳統(tǒng)抗凝藥物靶點(diǎn)不夠明確，存在臨床使用局限性［4］。

利伐沙班 (Rivaroxaban，BAY 59－7939)是一種選擇性的凝血因子Xa的直接抑制劑，通過抑制凝血因子Xa抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成［5］。利伐沙班克服了傳統(tǒng)抗凝藥的局限，使用更加方便，但其預(yù)防效果是否真的優(yōu)于依諾肝素，臨床試驗(yàn)結(jié)果并不一致。為尋找臨床證據(jù)，本研究收集國(guó)內(nèi)外關(guān)于使用利伐沙班和依諾肝素 (Enoxaparin)預(yù)防髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓的隨機(jī)對(duì)照研究做一系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 資料檢索 通過計(jì)算機(jī)在Cochrane圖書館、PubMed、EMbase、CBM、CNKI、VIP和萬(wàn)方等數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，檢索年限從建庫(kù)到2011年3月。英文檢索詞為:“(enoxaparin［MeSH］OR enoxaparin)AND(rivaroxaban［MeSH］OR rivaroxaban)AND(hip［MeSH］OR hip)AND 〔(arthroplasty［MeSH］OR arthroplasty)OR(replantation［MeSH］OR replantation OR replacement)〕”，中文檢索詞為:利伐沙班AND依諾肝素AND(髖關(guān)節(jié)置換OR膝關(guān)節(jié)置換)AND血栓;手工檢索相關(guān)雜志、會(huì)議論文集、學(xué)位論文匯編、政府文獻(xiàn)、科技報(bào)告、技術(shù)檔案、藥品說明書等。所有檢索不限語(yǔ)種。

1.2 文獻(xiàn)納入及剔除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對(duì)象均＞18歲;(2)研究類型為前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究;(3)研究?jī)?nèi)容為對(duì)比利伐沙班和依諾肝素預(yù)防髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓發(fā)生情況;(4)靜脈血栓診斷標(biāo)準(zhǔn)均為靜脈造影。

1.2.2 剔除標(biāo)準(zhǔn) (1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);(2)非隨機(jī)對(duì)照研究;(3)研究?jī)?nèi)容不是對(duì)比利伐沙班和依諾肝素預(yù)防髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓發(fā)生情況; (4)數(shù)據(jù)不全或無(wú)原始數(shù)據(jù);(5)違反統(tǒng)計(jì)學(xué)分析原則。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 兩名研究者嚴(yán)格按照隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)，如遇意見不一致，則經(jīng)過討論解決，如仍有分歧，咨詢第3位研究者。使用改良Jadad量表，對(duì)隨機(jī)對(duì)照研究的6項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià):(1)隨機(jī)分組方法，恰當(dāng) (2分)，不清楚 (1分)，不恰當(dāng) (0分); (2)隨機(jī)化分組隱藏，恰當(dāng) (2分)，不清楚 (1分)，不恰當(dāng) (0分);(3)盲法，恰當(dāng) (2分)，不清楚 (1分)，不恰當(dāng) (0分);(4)撤出與退出，描述 (1分)，未描述 (0分)。滿足的標(biāo)準(zhǔn)越多，改良Jadad量表總評(píng)分越高，則該研究存在偏倚的可能性就小。1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。

1.4 數(shù)據(jù)提取 由兩名研究者仔細(xì)閱讀入選文獻(xiàn)后提取數(shù)據(jù)，如遇分歧，討論解決，仍有分歧，咨詢第3位研究者。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容包括:(1)一般資料:題目、作者、發(fā)表時(shí)間和來(lái)源;(2)研究對(duì)象基本情況:年齡、性別比、體質(zhì)量和體質(zhì)指數(shù)(BMI);(3)研究方式:用藥劑量和時(shí)間; (4)結(jié)果指標(biāo):總的VTE和各種原因所致的死亡，主要VTE(包括近端DVT、非致死PE和VTE所致死亡)、DVT(包括近端DVT和遠(yuǎn)端DVT)以及癥狀性VTE。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 按照Meta分析步驟，在完善文獻(xiàn)檢索和數(shù)據(jù)提取后，采用Stata11.0軟件進(jìn)行Meta分析。納入研究組的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.1和I2＞50%時(shí)采用隨機(jī)效應(yīng)模型，反之則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析［6］。計(jì)數(shù)資料合并相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)，計(jì)量資料合并加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)，兩者均以點(diǎn)估計(jì)及95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示，檢驗(yàn)水準(zhǔn)P=0.05。

2 結(jié)果

2.1 資料質(zhì)量評(píng)估及基本數(shù)據(jù)分析

2.1.1 檢索結(jié)果 經(jīng)全面檢索，共檢出117篇相關(guān)文獻(xiàn)，經(jīng)篩選，共有9篇文獻(xiàn)被納入分析［7－15］，包括8篇英文和1篇中文文獻(xiàn)，研究對(duì)象有6篇為THA患者，3篇TKA患者，全部樣本量合計(jì)15 911例。

2.1.2 納入研究的臨床特點(diǎn) 納入研究的9篇文獻(xiàn)，均為隨機(jī)對(duì)照研究，根據(jù)改良Jadad量表評(píng)估，2篇7分，6篇6分，1篇5分。評(píng)分均＞4分，為高質(zhì)量研究 (見表1)。

納入研究的9篇文獻(xiàn)中患者的性別、體質(zhì)量、年齡和BMI資料見表2。利伐沙班組患者在術(shù)后6～8 h開始口服利伐沙班，10 mg/d，依諾肝素組患者術(shù)后用藥方案稍有差異，其中有6篇文獻(xiàn)劑量為40 mg/d，術(shù)前12 h或術(shù)前晚餐時(shí)首次給藥，術(shù)后6～8 h第2次給藥;1篇文獻(xiàn)劑量為60 mg/d，術(shù)后第1天早晨給藥;一篇文獻(xiàn)劑量為60 mg/d，術(shù)后12～24 h首次給藥 (見表1)。

2.1.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總的VTE和各種原因所致的死亡 9篇文獻(xiàn)均比較了利伐沙班和依諾肝素預(yù)防髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓的發(fā)生情況，總體VTE和各種原因所致的死亡例數(shù)分別為247例和512例，發(fā)生率分別為5.24%和10.72%，異質(zhì)性檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (I2=79.0%，P=0.000)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并RR為0.55〔95%CI(0.38，0.79)〕，在THA亞組中，合并RR為0.44〔95%CI(0.23，0.85)〕，在TKA亞組中，合并RR為0.68〔95%CI(0.52，0.90)〕，說明利伐沙班預(yù)防血栓總的VTE和各種原因所致的死亡率低于依諾肝素 (見圖1)。

2.2.2 主要VTE 主要VTE包括近端DVT、非致死PE和VTE所致死亡，9篇文獻(xiàn)均比較了利伐沙班和依諾肝素預(yù)防髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后主要VTE發(fā)生情況，例數(shù)分別為44例和154例，發(fā)生率分別為0.86%和2.97%，經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (I2=68.2%，P=0.001)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并RR為0.38〔95%CI(0.19，0.76)〕，在THA亞組中，合并RR為0.28〔95%CI(0.09，0.83)〕，在TKA亞組中，合并RR為0.53〔95%CI(0.33，0.87)〕，說明利伐沙班預(yù)防血栓的主要VTE發(fā)生率低于依諾肝素 (見圖2)。

表1 納入研究的主要特征及質(zhì)量評(píng)估Table1 Major characteristics and qualitative assessment of the studies included

表2 入選研究對(duì)象基本情況Table2 Basic information of the studies included

2.2.3 DVT DVT包括近端DVT和遠(yuǎn)端DVT，9篇文獻(xiàn)均比較了利伐沙班和依諾肝素預(yù)防髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT發(fā)生情況，分別為224例和469例，發(fā)生率分別為4.75%和9.82%，異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (I2=79.8%，P=0.000)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，合并 RR為0.53〔95%CI(0.36，0.78)〕，在THA亞組中，合并RR為0.41〔95%CI(0.20，0.84)〕，在TKA亞組中，合并RR為0.68〔95%CI(0.53，0.87)〕，說明利伐沙班預(yù)防血栓的DVT發(fā)生率低于依諾肝素(見圖3)。

2.2.4 癥狀性VTE 入選的9篇文獻(xiàn)中有2篇沒有統(tǒng)計(jì)癥狀性VTE的發(fā)生情況，其余7篇文獻(xiàn)比較了利伐沙班和依諾肝素預(yù)防髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后癥狀性VTE發(fā)生情況，分別為39例和86例，發(fā)生率分別為0.61%和1.34%，異質(zhì)性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (I2=0.0%，P=0.458)，故采用固定效應(yīng)模型，合并RR為0.47〔95%CI(0.33，0.69)〕，在THA亞組中，合并RR為0.37〔95%CI(0.20，0.68)〕，在TKA亞組中，合并RR為0.55〔95%CI(0.35，0.88)〕，說明利伐沙班預(yù)防血栓的癥狀性VTE發(fā)生率低于依諾肝素 (見圖4)。

圖1 總的VTE和各種原因所致的死亡發(fā)生率的Meta分析Figure1 Meta－analysis of total VTE and all－cause mortality

圖2 主要VTE發(fā)生率的Meta分析Figure2 Meta－analysis of major VTE

圖3 DVT發(fā)生率的Meta分析Figure3 Meta－analysis of DVT

圖4 癥狀性VTE發(fā)生率的Meta分析Figure4 Meta－analysis of symptomatic VTE

3 討論

THA和TKA術(shù)后VTE的預(yù)防已作為常規(guī)寫入《中國(guó)骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》［16］?？诜筕TE藥物相對(duì)傳統(tǒng)的抗VTE藥物無(wú)疑更加方便，患者的依從性也會(huì)提高。目前常見的口服抗VTE藥主要有利伐沙班、達(dá)比加群和阿哌沙班等。利伐沙班預(yù)防THA和TKA術(shù)后VTE效果是否能和傳統(tǒng)的低分子肝素相媲美，這是本研究的目的。本研究對(duì)9篇利伐沙班和依諾肝素預(yù)防髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的隨機(jī)對(duì)照研究做了Meta分析，總體結(jié)果顯示利伐沙班預(yù)防髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE的效果優(yōu)于依諾肝素。為了避免各研究之間異質(zhì)性的影響，分別對(duì)6篇關(guān)于THA的研究和3篇TKA的研究進(jìn)行了亞組分析，分析的結(jié)果也與總體分析基本一致。

對(duì)于THA和TKA術(shù)后VTE的預(yù)防，按照指南推薦的使用時(shí)間［2，16］，通常需要在出院后仍繼續(xù)抗凝治療，但很多患者會(huì)因?yàn)槭褂梅椒ǖ南拗贫Ｋ?，而利伐沙班憑借其療效確切、無(wú)需監(jiān)測(cè)、不受飲食影響和口服的優(yōu)點(diǎn)，很好地解決了這一難題。本研究分析了9篇高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究，總樣本量15 911例，從而可以更加客觀地系統(tǒng)評(píng)價(jià)利伐沙班對(duì)THA和TKA術(shù)后VTE的預(yù)防效果。

當(dāng)然，本研究也存在一定的局限。首先，雖然綜合了9篇高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究，且樣本量很大，但各研究間存在一定的異質(zhì)性，術(shù)后的用藥時(shí)間有差異，用藥劑量也稍有不同;其次，9篇入選的文獻(xiàn)僅1篇是針對(duì)中國(guó)人群的，其余研究對(duì)人種學(xué)差異均未仔細(xì)說明，利伐沙班是否適合所有人種，尚需進(jìn)一步的研究;最后，入選的文獻(xiàn)均有利伐沙班的生產(chǎn)商資金支持，研究的結(jié)果可能會(huì)存在一定的發(fā)表偏移。

盡管本研究存在一定的局限，但是總體而言，利伐沙班對(duì)THA和TKA術(shù)后VTE的預(yù)防效果優(yōu)于依諾肝素。利伐沙班作為一種新型的凝血因子Xa口服抑制劑，無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)，不受食物影響，無(wú)需根據(jù)年齡、性別、體質(zhì)量和種族等調(diào)節(jié)劑量［5］，且效果優(yōu)于傳統(tǒng)的低分子肝素，值得推廣。

1 Geerts WH，Pineo GF，Heit JA，et al.Prevention of venous thromboembolism:the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy［J］.Chest，2004，126(3 Suppl):338S－400S.

2 Geerts WH，Bergqvist D，Pineo GF，et al.Prevention of venous thromboembolism:American college of chest physicians Evidence－Based clinical practice guidelines(8th Edition)［J］.Chest，2008，133(6 Suppl):381S－453S.

3 Geerts WH，Heit JA，Clagett GP，et al.Prevention of venous thromboembolism［J］.Chest，2001，119(1 Suppl):132S－175S.

4 Alban S.From heparins to Factor Xa inhibitors and beyond［J］.Eur J Clin Invest，2005，35(Suppl 1):12－20.

5 Turpie AG，F(xiàn)isher Wd，Bauer KA，et al.Oral，direct Factor Xa inhibitors in development for the prevention and treatment of thromboembolic diseases［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2007，27(6):1238－1247.

6 Higgins JP，Thompson SG，Deeks JJ，et al.Measuring inconsistency in meta－analyses［J］.2003，BMJ，327(7414):557－560.

7 柴偉.利伐沙班預(yù)防成人全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞的有效性及安全性研究［D］.北京:中國(guó)人民解放軍軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院，2008.

8 Eriksson BI，Borris L，Dahl OE，et al.Oral，direct Factor Xa inhibition with BAY 59－7939 for the prevention of venous thromboembolism after total hip replacement［J］.J Thromb Haemost，2006，4(1):121－128.

9 Eriksson BI，Borris LC，Dahl OE，et al.A once－daily，oral，direct Factor Xa inhibitor，rivaroxaban(BAY 59－7939)，for thromboprophylaxis after total hip replacement［J］.Circulation，2006，114(22):2374－2381.

10 Eriksson BI，Borris LC，Dahl OE，et al.Dose－escalation study of rivaroxaban(BAY 59－7939) ——an oral，direct Factor Xa inhibitor——for the prevention of venous thromboembolism in patients undergoing total hip replacement［J］.Thromb Res，2007，120(5):685－693.

11 Eriksson BI，Borris LC，F(xiàn)riedman RJ，et al.Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty［J］.N Engl J Med，2008，358(26):2765－2775.

12 Kakkar AK，Brenner B，Dahl OE，et al.Extended duration rivaroxaban versus short－term enoxaparinfor the prevention of venous thromboembolism after total hip arthroplasty:a double－blind，randomised controlled trial［J］.Lancet，2008，372(9632):31－39.

13 Lassen MR，Ageno W，Borris LC，et al.Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty［J］.N Engl J Med，2008，358(26):2776－2786.

14 Turpie AG，F(xiàn)isher WD，Bauer KA，et al.BAY 59－7939:an oral，direct Factor Xa inhibitor for the prevention of venous thromboembolism in patients after total knee replacement.A phaseⅡ dose－ranging study［J］.J Thromb Haemost，2005，3(11):2479－2486.

15 Turpie AG，Lassen MR，Davidson BL，et al.Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty(RECORD4):a randomised trial［J］.Lancet，2009，373(9676):1673－1680.

16 中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì).骨關(guān)節(jié)炎診治指南 (2007年版)［J］.中華骨科雜志，2007，27(10):4.