桑偉偉 李森林

(1．泰山醫(yī)學院，山東 泰安 271016; 2．泰山醫(yī)學院附屬聊城醫(yī)院消化內科，山東 聊城 252000)

內臟脂肪素(visfatin)基因是1994年Samal等［1］在人外周血篩選淋巴細胞cDNA文庫時分離得到的，可編碼由473個氨基酸殘基組成的多肽，它是一種二聚體結構，其氨基酸序列在進化過程中高度保守，細菌、魚類、脊椎動物海綿動物門中都有同源蛋白［2］。內臟脂肪素可廣泛表達于肝臟、肺、脾臟、骨骼肌、胰腺、小腸、脂肪等多種組織器官中的脂肪細胞因子［3－5］，主要由內臟脂肪組織分泌，而不是皮下脂肪，在內臟脂肪組織中豐度極高。作為一種重要的脂肪細胞因子，與肥胖、糖尿病、動脈粥樣硬化、脂代謝紊亂及腫瘤關系密切。此外，visfatin可以通過調節(jié)血管新生、誘導細胞增殖、減少細胞凋亡、參與免疫應答和炎癥反應等方面來參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和多發(fā)轉移?，F對visfatin與幾種常見腫瘤的關聯(lián)性及作用機制作一評述。

1 visfatin與乳腺癌

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，以40～60歲之間、絕經前后的婦女發(fā)病率最高，visfatin與乳腺癌之間存在顯著相關性，Kim JG等人［6］通過研究發(fā)現乳腺癌病人血清visfatin水平顯著高于健康對照組。肥胖是絕經后的婦女易患乳腺癌的一個高危因素，過多的脂肪在體內轉化為類雌激素，刺激女性乳腺組織增生。肥大的脂肪細胞內存在缺氧環(huán)境［7］，缺氧誘導因子(HIF-1)表達增加，既可使腫瘤細胞耐受缺氧，又可促進腫瘤生長、浸潤轉移，耐受對腫瘤的放化療等［8］。HIF-1可刺激visfatin mRNA表達增加，visfatin通過上調乳腺癌MCF-7細胞中cyclin D1和cdk2表達，從而推動細胞周期G1～S階段的進展，促進腫瘤細胞的快速增殖。此外，visfatin的表達也增加了基質金屬蛋白酶2、基質金屬蛋白酶9和血管內皮生長因子基因的表達，這意味著visfatin在乳腺癌的血管形成和多發(fā)轉移方面起著一定作用。

2 visfatin與卵巢癌

Shackelford等人［9］通過研究47例卵巢良性組織標本與49例卵巢漿液腺癌組織標本中visfatin表達水平的差異，發(fā)現visfatin在卵巢腺癌組織中超表達。Visfatin表達增加，可以促進細胞存活、刺激SirT1活動，促進血管新生。Stat3是一種癌基因，可起調節(jié)人體內皮細胞激活的作用，visfatin可通過磷酸化Stat3分子c-末端的酪氨酸，使Stat3分子活化，促進IL-6 mRNA及蛋白質的表達。IL-6［10］是一種多功能細胞因子，具有腫瘤細胞生長刺激因子的作用，參與腫瘤多發(fā)轉移及促進其惡化，還具有促進血管內皮生成的作用。最近一些研究人員［11］表示，卵巢漿液腺癌組織高水平表達高活性Stat3，并發(fā)現若Stat3表達活性降低，癌細胞會出現凋亡，因此可以設想今后腫瘤藥物的研制以活性Stat3為靶點，通過抑制其發(fā)揮作用來阻斷腫瘤細胞的信號傳遞途徑，從而消除腫瘤。

3 visfatin與胃癌

Nakajima等人［12］通過研究不同 BMI狀態(tài)下visfatin在156例確診胃癌病人與156例健康對照組之間的表達，發(fā)現絕大多數胃癌患者中隨著腫瘤分期的進展，BMI值顯著降低，而visfatin表達水平隨之升高，但BMI與visfatin在實驗組和對照組之間的關聯(lián)性尚無明確關系。本實驗中還通過比較38例I期胃癌和健康對照組之間visfatin表達差異，證實兩組之間visfatin表達差異無統(tǒng)計學意義。Visfatin促進胃癌發(fā)生的可能機制是通過JAK/Stat3途徑、MAPK途徑及ERK1/2信號通路誘導胃癌細胞增殖，但是目前信號傳導通路的具體步驟尚不是很明確。Visfatin可以作為判斷胃癌患者預后及營養(yǎng)狀態(tài)的一項新指標，但對胃癌診斷的敏感性及特異性均不是很敏感。

4 visfatin與結直腸癌

Visfatin可能參與了結直腸癌的發(fā)生、發(fā)展。Nakajima NE等人［13］通過研究115例結直腸癌患者與115例對照組中visfatin水平，發(fā)現visfatin在結直腸癌中顯著表達，且在不同結直腸癌的進展階段中表達亦有顯著性差異，這種效應的產生可能是通過活化ERK1/2途徑及上調c-fos表達而誘導上皮細胞的增生，進而參與結直腸癌的發(fā)生、轉移。此外，visfatin還能通過PI-3K、Rho和Rac依賴的途徑活化早期結腸癌細胞，增強PC/AA/C1的侵襲性。Visfatin可能是一種優(yōu)秀的結直腸癌惡性潛力和階段進展的生物標記物。

5 visfatin與胰腺癌

胰腺癌是常見的消化系統(tǒng)腫瘤，因其難于被早期發(fā)現，且治療手段有限，是一種幾乎無法治愈的疾病，且5年生存率＜5%，體質指數＞30的肥胖者發(fā)生胰腺癌的危險性顯著升高，且在胰腺慢性炎癥多的地區(qū)胰腺癌的發(fā)病率較高。IL-1能減弱癌細胞與細胞外基質的黏附力，使其游離性更強，更具侵襲力［14］。有研究發(fā)現IL-1能夠影響胰腺癌的化學抵抗方面，進而影響胰腺癌蛋白的表達，可以在此方面尋找新的腫瘤治療靶點。人類胰腺癌細胞系Colo357通過刺激IL-1產生了visfatin和前列腺素H2合成酶2(PGHS-2)［15］，它們在胰腺癌的發(fā)生發(fā)展中是至關重要的蛋白質，而visfatin合成后又可進一步促進IL-1等炎性因子的生成，據此形成惡性循環(huán)，形成腫瘤微環(huán)境，有人提出了PGHS-2選擇性抑制劑是治療胰腺癌的新靶點，但是一直未得到臨床驗證。

6 visfatin與前列腺癌

Visfatin在前列腺癌患者中能夠通過MAPKs、ERK-1/2或p38等信號傳導通路促進癌細胞的生長和存活［16－17］，visfatin 也能夠通過活化 Janus激酶誘導雄激素非依賴的人前列腺癌細胞PC3的增殖，但對雄激素依賴的LNCaP細胞卻沒有該效應。MMP-2/9是參與細胞外基質破裂的一種很重要的蛋白酶，能夠促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉移，visfatin能夠促進MMP-2/9的表達并可增強其活性。此外，visfatin還能夠誘導癌細胞分泌血管內皮生長因子、轉化生長因子-1等，促進癌增殖及轉移。

7 visfatin與白血病

Visfatin又稱為尼克酰胺磷酸核糖轉移酶(Nampt)，是生物合成NAD的關鍵限速酶，在NAD的生物合成、代謝、炎癥反應和細胞增殖、分化、凋亡等諸多領域發(fā)揮重要作用，可能影響糖尿病、肺損傷及惡性腫瘤等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展及預后方面［18］。Zoppoli G 等人［19］通過研究發(fā)現 Nampt抑制劑APO866可以消耗細胞內NAD(+)，在臨床前實驗中顯示出很有研究前途的抗癌活性。在白血病細胞中，腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(TRAIL)通過caspase-8/caspase-10途徑與細胞膜上的DR4、DR5受體相結合，從而誘導腫瘤細胞凋亡，但對大多數正常細胞無明顯損傷作用。TRAIL以其高效低毒的生物學特點，給腫瘤的治療帶來了新的希望。另外可以利用作用于腫瘤細胞發(fā)生的多個靶點，如APO866及TRAIL，研制新的更多抗癌新藥物。

8 visfatin與星形膠質細胞瘤/惡性膠質瘤

惡性星形細胞瘤包括未分化星形膠質細胞瘤和惡性膠質瘤(GBM)，GBM的中位生存期大約1年左右的時間。Reddy PS等人［20］通過實時RT-qPCR檢測visfatin在相對獨立的腫瘤樣本中的表達量顯著高于正常大腦組織樣本，且在不同級別星狀細胞瘤中的表達也有差異。Visfatin通過催化煙酰胺腺嘌呤二核苷酸代謝過程中的某些限速步驟，促進細胞增殖，但目前具體機制尚未有更加深入研究。Visfatin是一種潛在的惡性星形膠質細胞瘤血清學標記，亦能夠判斷GBMs的預后。

綜上所述，visfatin在多種不同類型的腫瘤患者中均有顯著性表達，且隨腫瘤分期的進展、營養(yǎng)狀態(tài)的變化亦有差異性表達，visfatin是一種很有潛力的腫瘤血清學標記物，能夠協(xié)助了解腫瘤的發(fā)生、進展及判斷腫瘤預后。雖然目前關于visfatin在各種腫瘤發(fā)病機制方面的研究尚不是完全明確，但是visfatin在細胞增殖、血管新生、物質代謝、炎癥反應以及其對激素依賴/非依賴的腫瘤發(fā)生中的顯著效應足以說明它在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展進程中具有十分重要的作用。目前關于visfatin作用與腫瘤部位靶點的研究也是一項研究熱點，對于研制新的、有效地抗腫瘤藥物提供了新的切入點。我們有理由相信隨著研究的不斷深入，visfatin作用于腫瘤方面的相關機制將會得到進一步的闡釋，也將會研制出更好的腫瘤早期診斷和治療的方法。

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