李春國(guó)，周 飛

慢性腎衰竭患者由于長(zhǎng)期處于炎性反應(yīng)狀態(tài)，機(jī)體的免疫力下降，成為了細(xì)菌感染高發(fā)人群。進(jìn)行血液透析以后，部分患者由于透析不充分、營(yíng)養(yǎng)不良、體質(zhì)較差等原因，更容易并發(fā)各種感染。頭孢菌素與青霉素類以及碳青霉烯類抗生素同屬β-內(nèi)酰胺類抗生素，因其抗菌譜廣、組織穿透力強(qiáng)、腎毒性小等優(yōu)點(diǎn)在臨床被廣泛應(yīng)用。而頭孢菌素、碳青霉烯均被認(rèn)為具有引起以言語(yǔ)不清、震顫以及癲癇發(fā)作為特點(diǎn)的神經(jīng)毒性，可能與其β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)相關(guān)。隨著頭孢菌素在臨床上的廣泛應(yīng)用，尤其是在那些具有嚴(yán)重基礎(chǔ)病變 (如腎衰竭)的患者中，它所引起的神經(jīng)毒性并發(fā)癥也越來(lái)越多，探討預(yù)防和治療抗生素腦病更好的治療方法成為近幾年研究的熱點(diǎn)之一?；仡櫺苑治鲈谖以耗I內(nèi)科住院曾因應(yīng)用頭孢菌素導(dǎo)致抗生素腦病的尿毒癥患者16例，觀察行血液透析聯(lián)合血液灌流治療患者抗生素腦病的效果，旨在指導(dǎo)臨床治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2007年7月—2010年12月在本院腎內(nèi)科住院治療的尿毒癥合并感染患者16例 (維持性血透患者11例，非透析治療患者5例)，均曾有近期頭孢菌素類抗生素用藥史。其中男10例，女6例;年齡46～82歲，平均 (56±7)歲;透析時(shí)間3個(gè)月～6年，平均35.3個(gè)月;原發(fā)病:原發(fā)性慢性腎小球腎炎8例，糖尿病腎病4例，高血壓腎損害2例，多囊腎2例;感染部位:呼吸道感染11例，泌尿系感染3例，腹腔感染2例。用藥后出現(xiàn)神經(jīng)、精神癥狀以及腦電圖表現(xiàn)的時(shí)間為3～14d不等。

1.2 抗生素腦病的診斷標(biāo)準(zhǔn) 在使用抗生素過(guò)程中出現(xiàn)意識(shí)恍惚、頭昏、頭痛、表情淡漠、嗜睡癥狀、興奮多語(yǔ)、思維混亂、躁狂不安精神異常、抽搐、昏迷等腦病癥狀，患者經(jīng)X線胸片、心電圖、腎功能、電解質(zhì)等常規(guī)檢查，除感染、腎功能衰竭、低蛋白血癥外，其余無(wú)特異性表現(xiàn)。顱腦CT示7例表現(xiàn)為腦萎縮，10例未發(fā)現(xiàn)急性顱腦病變。主要有3組腦病臨床癥狀:(1)精神異常，表現(xiàn)為胡言亂語(yǔ)、煩躁不安、行為異常、夢(mèng)魂顛倒;(2)意識(shí)障礙，表現(xiàn)為嗜睡、昏睡、意識(shí)不清;(3)癲癇樣抽搐，表現(xiàn)為肌陣攣、全身抽搐、癲癇樣發(fā)作。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 尿毒癥腦病;水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂所致腦病;高血壓腦病;病毒性腦炎;急性腦血管病等其他腦病;有癲癇發(fā)作病史及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病者。

1.4 抗生素使用種類及劑量 患者中曾使用頭孢他定針6例，2～4g/d;頭孢吡肟針8例，3～4g/d。頭孢哌酮舒巴坦鈉2例，3～4g/d。

1.5 治療方式 所有患者在發(fā)作當(dāng)日即停用抗生素，并給予血液透析聯(lián)合血液灌流治療。采用中心靜脈雙腔留置導(dǎo)管或動(dòng)靜脈內(nèi)瘺建立血管通路。采用德國(guó)費(fèi)森尤斯4008B血液透析機(jī)，珠海麗珠醫(yī)用生物材料有限公司的HA230樹脂血液灌流器，費(fèi)森尤斯 F6透析器，血流量200ml/min，透析液流量500ml/min。灌流器串聯(lián)在透析器前。用2.0～4.1kU低分子肝素一次性注射抗凝，或普通肝素抗凝，首劑普通肝素0.3～0.5mg/kg每公斤體質(zhì)量，追加6～8mg/h，結(jié)束前半小時(shí)停止肝素追加，每日血液透析聯(lián)合血液灌流治療1次，4h/次，先灌流2h，取下達(dá)飽和的灌流器后再透析2h，共進(jìn)行4h。根據(jù)治療效果決定治療的次數(shù)。

2 結(jié)果

7例患者連續(xù)治療2次、9例患者連續(xù)治療3次后神經(jīng)、精神癥狀消失，飲食、睡眠恢復(fù)正常。所有患者均未應(yīng)用脫水藥物和改善腦循環(huán)及增強(qiáng)腦代謝藥物。

3 討論

慢性腎功能衰竭患者血漿中存在抑制白細(xì)胞活性的多肽抑制因子，粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及體液免疫功能受損，此外貧血、營(yíng)養(yǎng)不良、體外循環(huán)等感染誘因的存在都使得慢性腎功能衰竭患者易并發(fā)各種感染。在常用的抗生素中，三代頭孢菌素類抗生素具有抗菌作用強(qiáng)、臨床療效高、不良反應(yīng)少、避免液體入量過(guò)多的優(yōu)點(diǎn)，故三代頭孢菌素被廣泛用于尿毒癥合并感染患者，尤其是重癥感染患者。但尿毒癥患者使用后因腎臟排泄減少、易蓄積中毒出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀［1］。非透析的慢性腎功能不全患者發(fā)生尿毒癥藥物性腦病者相對(duì)較少，產(chǎn)生此疾病的病因與其他因素相關(guān)，可能的因素有:(1)抗生素潛在的神經(jīng)毒性可能是疾病發(fā)生原因之一。(2)血漿蛋白低，游離藥物濃度高使藥物在腦組織產(chǎn)生毒性。(3)透析患者體內(nèi)氧自由基增多及長(zhǎng)期的微炎癥狀態(tài)使血腦屏障對(duì)腦組織的保護(hù)作用下降，使產(chǎn)生毒性。(4)長(zhǎng)期透析患者體內(nèi)鋁的含量增加甚至鋁中毒［2］。所以，尿毒癥患者應(yīng)謹(jǐn)慎應(yīng)用抗生素，必須根據(jù)患者的腎功能情況、身體狀況等適當(dāng)調(diào)整劑量，有條件的給予血藥濃度和游離血液濃度的檢測(cè)。

抗生素引起的腦病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，有幾種假說(shuō):(1)β-內(nèi)酰胺抗生素如頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，可競(jìng)爭(zhēng)性抑制腦內(nèi)r-氨基丁酸 (GABA)復(fù)合物的活性，GABA是腦內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，使神經(jīng)系統(tǒng)刺激閾下降而導(dǎo)致驚厥［3］。(2)抗生素在血液中濃度過(guò)高，進(jìn)入神經(jīng)中樞，抑制了中樞遞質(zhì)氨基酸的合成和轉(zhuǎn)運(yùn)，使靜息膜電位降低，導(dǎo)致精神異常。本組病例中有2例患者給予頭孢哌酮舒巴坦鈉治療，目前考慮其對(duì)耐藥致病菌效佳，常用于重癥感染，頭孢哌酮鈉雖經(jīng)肝'腎雙途徑排泄，但由于尿毒癥患者常伴有肝藥酶活性減低，且血漿蛋白結(jié)合率較高，常規(guī)血液透析難以清除，因而使藥物在體內(nèi)蓄積;舒巴坦鈉80%經(jīng)腎臟排泄，蛋白結(jié)合率較低，雖透析可清除部分，但透析性較差，也造成在體內(nèi)蓄積。尿毒癥患者舒巴坦＜1g/d較安全［4］。另外有6例病人應(yīng)用了頭孢他啶，頭孢他啶90%通過(guò)腎臟排泄，正常人血漿t1/2為2h，腎衰竭時(shí)其t1/2為25h。腎衰竭的患者易發(fā)生藥物體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致藥物性腦病。回顧性分析我院16例抗生素腦病患者，頭孢吡肟導(dǎo)致腦病的例數(shù)最多，為8例，頭孢吡肟屬四代頭孢菌素，是目前抗菌效果最強(qiáng)的抗生素之一，在我院腎衰竭患者感染中的應(yīng)用不超過(guò)20%，然而導(dǎo)致頭孢腦病的發(fā)生率卻較高，與其幾乎全部經(jīng)過(guò)腎臟排泄相關(guān)。一項(xiàng)有2032名患者參與的檢測(cè)頭孢吡肟安全性的大型臨床試驗(yàn)，以頭孢他啶為對(duì)照組，頭孢吡肟致毒性并發(fā)癥的發(fā)生率為3%，而頭孢他啶為2.7%，因而腎衰竭患者應(yīng)用頭孢吡肟時(shí)需嚴(yán)格控制藥物用量［5］，對(duì)于腎衰竭患者，尤其是老年患者，應(yīng)用抗生素時(shí)要嚴(yán)格掌握用藥原則和藥動(dòng)學(xué)變化，根據(jù)情況選用抗生素，明確藥物的起始量和維持量，并根據(jù)監(jiān)測(cè)情況小心調(diào)整藥物劑量。應(yīng)根據(jù)病人的具體情況即考慮藥物的透析性也要考慮患者的腎功能進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整，合理應(yīng)用，必要時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，避免出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。

血液透析能很好地清除小分子毒素，糾正水、電解質(zhì)及酸堿失衡，但對(duì)脂溶性高、蛋白結(jié)合力強(qiáng)、相對(duì)分子質(zhì)量大的藥物或毒物清除率差;而HP是指血液借助體外循環(huán)通過(guò)具有廣譜解毒效應(yīng)或固定特異性配體的吸附劑裝置，清除血液中的內(nèi)源性或外源性致病物質(zhì)達(dá)到血液凈化的目的，最常用的吸附劑是活性炭和樹脂。根據(jù)個(gè)體化病人不同的需要，可以有選擇不同的灌流器。血液透析聯(lián)合血液灌流治療頭孢菌素腦病患者有較好的療效。尿毒癥頭孢菌素腦病的致病物質(zhì)既有小分子物質(zhì)，如游離藥物、肌酐、尿素氮等，又有中分子物質(zhì)和其他一些物質(zhì)，如氨基酸、激素、藥物結(jié)合蛋白等。HP用的樹脂灌流器為中性大孔樹脂，其吸附容量大，吸附速度快，血液相容性好，主要吸附中大分子物質(zhì)，特別是對(duì)與蛋白結(jié)合緊密的物質(zhì)有較強(qiáng)的吸附力，與血液透析兩者聯(lián)合治療對(duì)緩解腦病癥狀有較好的作用。本組16例患者經(jīng)及時(shí)停藥并采取血液透析聯(lián)合血液灌流治療能有效改善癥狀，一般2～3d后便可恢復(fù)，且不留任何后遺癥，在臨床上治療抗生素腦病值得推廣應(yīng)用。

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