吳建萍

鉀通道是選擇性允許k+跨膜通過(guò)的離子通道。是目前發(fā)現(xiàn)的亞型最多，作用最復(fù)雜的一類(lèi)離子通道。該通道廣泛分布于骨骼肌、神經(jīng)、心臟、血管、氣管、胃腸道、血液及胰腺等眾多組織中，參與調(diào)節(jié)血管的收縮、胰腺的分泌、骨骼肌興奮性和神經(jīng)遞質(zhì)的分泌等多種生理過(guò)程［1］。

1 鉀通道開(kāi)放劑對(duì)心肌的保護(hù)作用

隨著對(duì)心肌缺血預(yù)處理的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)KATP開(kāi)放是心肌保護(hù)的關(guān)鍵［2］。KATP通道是各種刺激因素的靶，因此，KATP通道激活可能是引起缺血預(yù)適應(yīng)的共同通路。其機(jī)制是:心肌短暫缺血、缺氧引起KATP通道開(kāi)放，使心肌細(xì)胞膜發(fā)生超極化，通過(guò)減少Ca2+內(nèi)流降低ATP消耗，從而使細(xì)胞在代謝損害期間得到保護(hù)，減少隨后長(zhǎng)時(shí)間缺血所帶來(lái)的心肌損傷。

1.1 改善心功能 改善再灌注后心肌收縮舒張功能:克羅卡林可顯著降低再灌注后心臟的舒張壓，改善心臟的收縮及舒張功能，對(duì)缺血后心臟有明顯保護(hù)作用。

鉀通道開(kāi)放劑與再灌注心律失常:鉀通道開(kāi)放劑能抑制缺血時(shí)電位依賴(lài)性Ca2+通道的活性，減少Ca2+內(nèi)流，減少再灌注部位心肌早期和晚期后除極化，因此有抗再灌注心律失常的作用。吡那地爾和克羅卡林均可減少犬冠脈缺血-再灌注導(dǎo)致的心肌損傷和心律失常的發(fā)生。在兔心肌缺血-再灌注模型中卻發(fā)現(xiàn)克羅卡林組心室纖顫發(fā)生率明顯高于對(duì)照組。而且還有研究者發(fā)現(xiàn)吡那地爾組心室纖顫發(fā)生率較其他組高［3］。

1.2 抑制心肌細(xì)胞內(nèi)ATP的消耗 鉀通道開(kāi)放劑可抑制細(xì)胞內(nèi)ATP的消耗，減少乳酸脫氫酶釋放并保存細(xì)胞內(nèi)ATP，促進(jìn)缺血后功能恢復(fù)。例如克羅卡林、吡那地爾可以顯著增加ATP及核苷的儲(chǔ)備。此外，線(xiàn)粒體KATP通道在對(duì)缺血心肌的保護(hù)中也發(fā)揮著重要作用，二氮嗪等對(duì)線(xiàn)粒體KATP通道具有高度的選擇性。

1.3 抗心絞痛作用 尼可地爾是一個(gè)具有抗心絞痛作用的鉀通道開(kāi)放劑。它具有雙重作用，既減輕了心臟前負(fù)荷 (硝酸酯樣作用)，又減輕了心臟后負(fù)荷 (開(kāi)放線(xiàn)粒體的KATP通道，導(dǎo)致心肌的預(yù)適應(yīng))。還可通過(guò)激活胞漿鳥(niǎo)苷環(huán)化酶，致使環(huán)鳥(niǎo)苷酸細(xì)胞水平增多和胞漿鈣減少，從而使血管平滑肌松弛。用鉀通道開(kāi)放劑進(jìn)行預(yù)處理以及介導(dǎo)超極化心臟麻痹，被認(rèn)為是細(xì)胞水平的心肌保護(hù)，并已成為心肌保護(hù)研究領(lǐng)域的新概念。

1.4 對(duì)心肌梗死范圍的影響 不同動(dòng)物模型均顯示，鉀通道開(kāi)放劑具有心肌保護(hù)作用，能減少缺血心肌梗死面積。例如克羅卡林和比卡林均可使心肌梗死范圍明顯縮小，同時(shí)還可降低心室纖顫和室性期前收縮的發(fā)生率。而且尼可地爾能使冠狀動(dòng)脈側(cè)支系統(tǒng)阻力及外周冠狀動(dòng)脈壓顯著下降，冠脈灌流量增加，限制心肌梗死范圍［3］。

1.5 降壓作用 鉀通道開(kāi)放劑對(duì)去甲腎上腺素、血管緊張素所誘發(fā)的動(dòng)物的血管收縮作用均有拮抗作用。對(duì)于高血壓?jiǎn)斡眠聊堑貭栒撸刂蒲獕河行У恼?7%～87%，最佳劑量為25～50mg/d，且無(wú)耐受性和反跳現(xiàn)象出現(xiàn)，尚可改善脂質(zhì)代謝，部分可逆轉(zhuǎn)血管和心臟的病理?yè)p害。與噻嗪類(lèi)利尿藥合用，可提高其降壓效果，減輕水腫和反射性心動(dòng)過(guò)速等不良反應(yīng)，適用于輕度至中度原發(fā)性高血壓治療。

1.6 對(duì)心肌電生理影響 由于鉀通道開(kāi)放劑縮短APD，故有致心律失常的可能，但抗心律失常藥物的致心律失常作用取決于心律失常的類(lèi)型和心肌狀態(tài)。在缺血和非缺血心臟，KATP開(kāi)放劑的致心律失常作用報(bào)告不一，吡那地爾和尼可地爾已用于數(shù)千例病人，未見(jiàn)致心律失常不良反應(yīng)報(bào)告。若將KATP開(kāi)放劑的心臟保護(hù)作用與縮短APD效應(yīng)分離開(kāi)來(lái)，將能促進(jìn)有心臟保護(hù)而無(wú)致心律失常作用的KATP開(kāi)放劑的開(kāi)發(fā)。

1.7 對(duì)心肌超微結(jié)構(gòu)變化的影響 再灌注時(shí)隨著心肌基底膜部分缺失以及質(zhì)膜破壞，損傷可擴(kuò)展到整個(gè)細(xì)胞而使肌原纖維結(jié)構(gòu)破壞、線(xiàn)粒體損傷。在兔心肌缺血，再灌注模型中發(fā)現(xiàn)，鉀通道開(kāi)放劑除了能改善收縮功能外，還能減輕心肌纖維變性、間質(zhì)水腫及收縮帶形成的程度，減少線(xiàn)粒體腫脹、嵴斷裂、溶解及基質(zhì)內(nèi)致密物增多的程度。

鉀通道開(kāi)放劑在心血管系統(tǒng)中的作用范圍也具多樣性，在臨床上已用于治療高血壓、心絞痛、心肌梗死、心律失常、心力衰竭、腦缺血性損傷、哮喘等疾病。

1 Wickenden AD.K+channels as therapeutic drugtargets ［J］.Pharmacology and therapeutics，2002，94:157.

2 Edwards G，Weston AH.Pharmacology of the potassium channel openers［J］.Cardiovasc Drugs Ther，1995，9:185.

3 Inagaki N，Gonoi T，Clement JP.Reconstitution of IK ATP:An inward rectifier subunit plus the sulfonylurea receptor ［J］.Science，1995，270(5239):1166-1170.