畢禮明綜述,朱冬云,馬濟佩審校

(南京中醫(yī)藥大學無錫附屬醫(yī)院無錫市中醫(yī)醫(yī)院腎病科,江蘇無錫214001)

尿酸在腎臟排泄存在四室效應,早期腎功能不全就可表現為尿酸升高。慢性腎衰竭[1]患者均有不同程度的血尿酸水平升高,血尿酸水平與腎衰竭的進展相關,并且是慢性腎衰竭發(fā)生的獨立預測因素。同時尿酸的水平與慢性腎臟病的發(fā)生密切相關,有一項研究[2]表明尿酸在小于或等于5.3 mg/dL、5.4～ 6.4 mg/dL、6.5～ 7.6 mg/dL、≥7.7 mg/dL 的四個范圍,慢性腎臟病的患病率分別為 1.8%、3.6%、5.5%、11.9%,而這些腎臟病患者的估算腎小球濾過率(GFR)為(53.44±7.72)mL/min。因此慢性腎衰竭和高尿酸血癥互為因果。監(jiān)測血尿酸和治療高尿酸血癥為預防慢性腎臟病的一個重要策略。從理論上講高尿酸血癥是慢性腎衰竭進展的危險因素,通過降低血尿酸水平可以延緩慢性腎衰竭進展,當然也有相反的觀點。

1 慢性腎衰竭高尿酸血癥的認識爭議

1.1 高尿酸血癥是否有益的爭議 早年的一些研究[3]表明尿酸化學結構與三甲基黃嘌呤咖啡因相似,提出高尿酸血癥對智力和能力有益,為人體良好狀態(tài)的表現,然而在1960年后大量的研究表明他們的相關性很小。目前認為高尿酸血癥與痛風和腎臟病密切相關,同時也是心血管病的危險因素和標記。而近年來體外試驗[4]表明尿酸有潛在的抗氧化能力,能清除羥自由基、過氧化亞硝酸鹽。體內在氧化應激條件時尿酸被氧化,且可節(jié)余其他的抗氧化劑如維生素C。血尿酸水平受控于尿酸的排泄和降解,大部分情況下以腎臟排泄為主,體內外許多因素可以影響腎小管重吸收和排泄尿酸。有學者認為腎臟清除尿酸并不是偶然的,而是一種未知的信號調整,是對體內氧化應激水平的反應,既然多數心血管病存在因氧自由基產生過多的炎癥狀態(tài),高尿酸血癥可以被認為是體內的一種有潛在益處的代償反應。

1.2 高尿酸血癥對腎臟影響的程度爭議 在高尿酸血癥和痛風患者的腎臟病理檢查中,尿酸鹽結晶往往只在腎臟局部存在且比較輕微,同時因尿酸鹽沉積在腎小管內易溶解,典型的針狀放射狀排列的結晶病理改變難以找到,這些患者多為中老年且合并高血壓,而患者腎臟血管及間質病理變化與高血壓腎損害相似,故往往認為其病理改變可能與高血壓相關。在慢性腎衰竭時更是存在多種導致腎臟病進展的因素,高尿酸血癥在促進腎臟病進展的地位還存在爭議。

1.3 降尿酸的安全性爭議 近來的研究逐漸傾向于高尿酸血癥是腎臟疾病獨立危險因素,并對腎臟疾病的進展起著促進作用。也有研究表明[5]在高血壓的女性患者中尿酸水平為腎功能不全的標記,高尿酸血癥(＞6.0 mg/dL)與慢性腎臟病[估算GFR＜60 mL·min-1·(1.73 m2)-1]獨立相關。但是慢性腎衰竭患者應用降尿酸藥物時發(fā)生不良反應增多,可能會發(fā)生致命性過敏反應。同時高尿酸血癥合并多種高危因素,能否通過降低慢性腎衰竭患者的血尿酸水平而延緩腎衰竭進展或使患者獲益存在一定的爭議。由于降尿酸獲益與存在治療的相關不良反應的矛盾,如何正確的調整治療方案需要積極評估。

1.4 尿酸水平控制范圍的爭議 低水平的尿酸可以進一步減少尿酸鹽的沉積,預防痛風的發(fā)作,甚至可以促進痛風石溶解。但是當前有一項相關研究[6],入選294位開始透析的慢性腎臟疾病的終末期(CKD5期)患者[GFR中位數6.4 mL·min-1·(1.73 m2)-1],從檢測開始到隨訪中位時間為27個月(3～72個月),其中94人死亡。根據血尿酸水平分為3組(低水平組尿酸小于5.3 mg/dL,中等水平組尿酸在 5.3～8.9 mg/dL,高水平組尿酸大于8.9 mg/dL),研究發(fā)現高水平組及低水平組有更多的全因死亡率。在年齡、性別、GFR、血脂、血磷、C-反應蛋白(CRP)、心血管疾病、糖尿病、利尿藥、別嘌呤醇治療等校正后,發(fā)現尿酸水平與死亡率成J型關系,其中高水平組危害比為1.96,低水平組危害比為1.42。此外尿酸水平與三酰甘油、血磷、CRP、細胞黏附分子1成正相關,與鈣水平、高密度脂蛋白、脂蛋白A成負相關。此研究表明過低的尿酸增加死亡率。慢性腎衰竭患者的血尿酸水平建議控制在5.3～8.9 mg/dL。這與既往預防痛風發(fā)作而獲得更低尿酸水平差異有統(tǒng)計學意義。

2 慢性腎衰竭高尿酸血癥的治療

本文通過回顧近年慢性腎衰竭高尿酸血癥的研究評估當前治療的有效性和安全性,為臨床更好的降尿酸治療提供幫助。

2.1 生活習慣的改變 在生活習慣中每天鍛煉減輕體質量、限制紅色肉類及含糖飲料攝入[7],可降低尿酸水平、減少痛風發(fā)作危險、減輕胰島素抵抗及其并發(fā)癥。雖然適度的飲酒、進食含糖水果、海鮮攝入尤其是魚油可一定程度上預防心血管疾病,但對于高尿酸血癥患者需要根據個體情況制定。乳制品、蔬菜、堅果、豆類、低糖水果、所有谷類等可以減輕胰島素抵抗而預防痛風及其并發(fā)癥。咖啡和維生素C可以降低尿酸而預防痛風的并發(fā)癥。既往研究表明維生素C可以促進尿酸排泄,一項納入184例非吸煙的高尿酸血癥患者的隨機對照試驗,將維生素C與安慰劑作比較的研究,結果顯示,維生素C組每天500 mg,療程2個月,血尿酸水平下降0.5 mg/dL,安慰劑組血尿酸水平下降0.09 mg/dL[8]。且維生素C還可增加患者的估算GFR。未報道維生素C有明顯的不良反應。另外一項研究也證實服用不同維生素C的劑量血尿酸水平也不同(維生素C 劑量小于 90、90～ 249、250～ 499、500～ 999、大于或等于 1 000 mg/d 分別對應血尿酸 6.4、6.1、6.0、5.7、5.7 mg/dL),較大劑量維生素C的使用可降低高尿酸血癥的患病率[9]。同時也有研究表明維生素C可以降低痛風的風險,對預防痛風發(fā)作有效[10]。然而大劑量維生素C(4～12 g/d)對正常血尿酸水平患者并不增加尿酸的排泄。高尿酸血癥合并慢性腎衰竭時生活習慣的調整需要同時參考慢性腎衰竭的飲食要求。

2.2 別嘌呤醇 別嘌呤醇通過本身及其代謝產物抑制黃嘌呤氧化酶,阻止次黃嘌呤和黃嘌呤代謝為尿酸,從而降低血清尿酸水平,已經有多項研究證實其可以延緩慢性腎臟病進展,但機制尚不十分清楚。有研究表明別嘌呤醇具有清除氧自由基的能力[11],降低氧化應激,上調一氧化氮合成酶活性,阻止氧自由基通過脂質過氧化反應破壞生物膜結構,從而保護血管內皮細胞。目前人們對慢性腎臟病合并無癥狀性高尿酸血癥是否展開治療、何時治療、尿酸降至何水平尚未達成一致意見,況且別嘌呤醇不良反應較多,對血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)都可能造成損害,遠期效果尚需進一步的大規(guī)模臨床試驗證實。針對別嘌醇引起骨髓抑制方面,應定期檢查全血細胞,必要時補充升白或紅細胞藥。既往有研究表明腎功能不全患者長期使用每天300 mg別嘌呤醇體內別嘌呤二醇濃度升高,腎功能不全時應避免或減少劑量使用別嘌呤醇,以免產生威脅生命的別嘌呤醇毒性[12]。因為在腎功能正常時別嘌呤二醇半衰期為20 h,而在無尿時達250 h。在明顯痛風、酗酒、嚴重肝病時別嘌呤醇過敏發(fā)生率也會增高。也有學者認為當前并沒有充分研究證實使用小劑量的別嘌呤醇(≤300 mg/d)可以減少超敏反應的發(fā)生,超敏反應的發(fā)生也不完全與別嘌呤二醇濃度相關,但是長期的使用的安全性需要進一步研究[13]。

Siu等[14]認為應用別嘌呤醇治療慢性腎臟病的高尿酸血癥,并使尿酸降至正常,同時對控制血壓和延緩慢性腎臟病進展有益。并開展了一個共52例患者的前瞻性、隨機、對照試驗,分為100～300 mg的別嘌呤醇組和常規(guī)治療組(對照組),共治療12個月,在治療的3、6、12個月檢測相關血液和生化指標。終點設定為腎功能穩(wěn)定的血肌酐水平增加小于40%,或者腎功能損害的血肌酐水平升高小于基線的40%,或者開始透析治療,或者死亡。治療組中有一個因嚴重的皮膚過敏反應退出,而血尿酸水平從(9.75±1.18)mg/dL降至(5.88±1.01)mg/dL,在收縮壓和舒張壓方面兩組差異無統(tǒng)計學意義,經12個月治療發(fā)現別嘌呤醇組血肌酐有下降趨勢,但差異無統(tǒng)計學意義,在最終透析方面,治療組為4/25,而對照組為12/26,別嘌呤醇可以顯著降低輕中度慢性腎臟病高尿酸血癥患者的尿酸水平,12個月的治療中其使用安全并可保護腎功能。

同時最近一項更長時間研究表明別嘌呤醇可以獨立于年齡、性別、糖尿病、CRP、清蛋白、腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)阻斷劑應用而延緩腎臟病(GFR＜60 mL/min)進展[15]。2年觀察發(fā)現別嘌呤醇組增加eGFR(1.3±1.3)mL·min-1·(1.73 m2)-1,而對照組下降(3.3±1.2)mL·min-1·(1.73 m2)-1,同時與標準治療相比,心血管事件風險下降71%。另外一項慢性腎臟病的尿酸水平與長期預后研究表明,838位進行血壓控制和飲食控制的慢性腎衰竭患者,平均年齡為(52±12)歲,GFR為(33±12)mL·min-1·(1.73 m2)-1,尿酸為(7.63±1.66)mg/dL,通過中位數10年的觀察,208名全因死亡,127名死于心血管疾病,553名達到腎衰竭[16]。高水平尿酸與全因死亡率增加相關,并增加心血管死亡的趨向,而與腎衰竭無關。進一步分析提示每增加尿酸1mg/dL可增加16%的全因死亡率,但不增加腎衰竭。研究表明CKD3～4期患者高尿酸血癥為全因和心血管死亡的獨立危險因素,而與腎衰竭無關。當然這項研究的不足主要是基于單個尿酸指標。這更多的適用于年輕的非糖尿病的慢性腎臟病。

別嘌呤醇還可能對代謝綜合征、慢性腎臟病、非酒精性脂肪肝、缺血再灌注損傷、腫瘤治療的不良反應等有潛在的治療作用[17],但仍在研究中。

2.3 苯溴馬隆 苯溴馬隆能有效地抑制尿酸在腎小管的再吸收,迅速地促進尿酸排泄,從而降低血清尿酸的含量,減少尿酸在關節(jié)或腎臟的沉著。苯溴馬隆有很強的降低尿酸的作用,用藥后血尿酸迅速下降,易誘發(fā)尿酸鹽轉移性沉積。

有些研究表明苯溴馬隆較別嘌呤醇能更好地延緩腎臟病進展[18]。家族性青春性高尿酸血癥腎病為尿調節(jié)素基因突變所致,腎功能衰竭呈慢性和進展性,別嘌呤醇的治療仍會導致Ccr一年下降超過3 mL/min。該疾病的高尿酸血癥是由于尿酸經腎小管分級排泄減少,而別嘌呤醇并不影響排泄。苯溴馬隆使尿酸排泄正?；?聯合應用別嘌呤醇可以延緩該疾病的進展,但是研究病例相對較少。一位53歲的女性患者在未使用苯溴馬隆前Ccr為 38 mL/min,一年后下降到16 mL/min,加用100 mg苯溴馬隆后穩(wěn)定在17 mL/min。其32歲的兒子Ccr為58 mL/min,應用苯溴馬隆后平穩(wěn)在60 mL/min,觀察過程持續(xù)了68個月。

有一項開放、隨機、對照的研究表明,將Ccr在 20～80 mL/min的患者分為苯溴馬隆和別嘌呤醇組[19],使用苯溴馬隆尿酸下降明顯,17例患者中只有1例尿酸未達到6 mg/dL,而別嘌呤醇組則是19例患者中7人未達標,同時這些患者還間斷服用利尿劑,因此對于服用利尿藥物的患者苯溴馬隆的效果較別嘌呤醇好。

在苯溴馬隆和別嘌呤醇聯合治療的研究表明,對于伴有腎功能不全的痛風和高尿酸血癥聯合治療有效且更能獲益[20],因為聯合應用后別嘌呤醇劑量減少而降低了別嘌呤二醇濃度,且不影響黃嘌呤和次黃嘌呤的濃度。

當然在存在尿酸高排泄狀態(tài)或嚴重腎衰竭時促尿酸排泄的藥物不宜使用。

2.4 其他藥物 慢性腎衰竭時因藥物調整劑量而進一步影響其效果,常常合并難治性痛風[21]?；颊咭虼硕P節(jié)功能障礙和破壞出現生活質量下降。多種因素可以導致難治性痛風,常常與別嘌呤醇的延緩使用和劑量不足相關。Febuxostat是新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑,可以作為潛在的治療難治性痛風的多一種選擇,過敏的不良反應較別嘌呤醇更少,并且目前的數個臨床研究能證實其有效性和安全性[22]。尿酸酶可以通過催化尿酸向尿囊素轉化而快速的降低尿酸[23]。RDEA594可作為選擇性的促尿酸排泄藥物用來降低尿酸,但是在腎結石、高排泄尿酸水平等時不應使用。這些新藥的出現為治療帶來更多的選擇。某些調節(jié)血脂的貝特類藥物(如非諾貝特)和抗高血壓藥物(如氯沙坦)可能通過促進尿酸排泄而具有一定程度降低血尿酸作用[24-25]。

3 展 望

近年來許多研究表明高尿酸血癥是動脈粥樣硬化獨立危險因素[26],與冠心病、心肌梗死、原發(fā)性高血壓、腦卒中、總心血管事件發(fā)生率、病死率呈正相關,并且具有獨立性。而慢性腎臟病患者尿酸水平不宜過高也不宜過低,這也充分說明尿酸在體內能起到一定的有益作用。當前研究似乎表明別嘌呤醇治療慢性腎衰竭合并高尿酸血癥更容易發(fā)生超敏反應,這就給當前的醫(yī)療帶來困難,作者希望更大規(guī)模和更長時間的臨床試驗來證實別嘌呤醇的安全性。別嘌呤醇和苯溴馬隆聯合用藥有益,仍期待開展更多的臨床試驗。新藥的出現為更好的控制高尿酸血癥帶來希望,但能否使得合并的心腎疾病獲益則需要更長時間的考驗。

[1] Chang HY,Tung CW,Lee PH,et al.Hyperuricemia as an independent risk factor of chronic kidney disease in middle-aged and elderly population[J].Am J Med Sci,2010,339(6):509-515.

[2] Satirapoj B,Supasyndh O,Chaiprasert A,et al.Relationship between serum uric acid levels with chronic kidney disease in a Southeast Asian population[J].Nephrology(Carlton),2010,15(2):253-258.

[3] Neogi T.Asymptomatic hyperuricemia:perhaps not so benign[J].J Rheumatol,2008,35(5):734-737.

[4] Kirschbaum B.Renal regulation of plasma total antioxidant capacity[J].Med Hypotheses,2001,56(6):625-629.

[5] Borges RL,Hirota AH,Quinto BM,et al.Uric acid as a marker for renal dysfunction in hypertensive women on diuretic and nondiuretic therapy[J].J Clin Hypertens(Greenwich),2009,11(5):253-259.

[6] Suliman ME,Johnson RJ,Garc í a-López E,et al.J-shaped mortality relationship for uric acid in CKD[J].Am J Kidney Dis,2006,48(5):761-771.

[7] Choi HK.A prescription for lifestyle change in patients with hyperuricemia and gout[J].Curr Opin Rheumatol,2010,22(2):165-172.

[8] Huang HY,Appel LJ,Choi MJ,et al.The effects of vitamin C supplementation on serum concentrations of uric acid:results of a randomized controlled trial[J].Arthritis Rheum,2005,52(6):1843-1847.

[9] Gao X,Curhan G,Forman JP.Vitamin C intake and serum uric acid concentration in men[J].J Rheumatol,2008,35(9):1853-1858.

[10]Choi HK,Gao X,Curhan G.Vitamin C intake and the risk of gout in men:a prospective study[J].Arch Intern Med,2009,169(5):502-507.

[11]Williams AL,Chen L,Scharf SM.Effects of allopurinol on cardiac function and oxidant stress in chronic intermittent hypoxia[J].Sleep Breath,2010,14(1):51-57.

[12]Hande KR,Noone RM,Stone WJ.Severe allopurinol toxicity:Description and guidelines for prevention in patients with renal insufficiency[J].Am J Med,1984,76(1):47-56.

[13]Chao J,Terkeltaub R.A critical reappraisal of allopurinol dosing,safety,and efficacy for hyperuricemia in gout[J].Curr Rheumatol Rep,2009,11(2):135-140.

[14]Siu YP,Leung KT,Tong M K,et al.Use of allopurinol in slowing the progression of renal disease through its ability to lower serum uric acid level[J].Am J Kidney Dis,2006,47(1):51-59.

[15]Goicoechea M,Vinuesa SG,Verdalles U,et al.Effect of Allopurinol in Chronic Kidney Disease Progression and Cardiovascular Risk[J].Clin J Am Soc Nephrol,2010,5(8):1388-1393.

[16]Madero M,Sarnak MJ,Wang X.Uric acid and long-term outcomes in CKD[J].Am J Kidney Dis,2009,53(5):796-803.

[17]Suzuki I,Yamauchi T,Onuma M,et al.An inhibitor of uric acid synthesis——can it be used for the treatment of metabolic syndrome and related disorders[J].Drugs Today(Barc),2009,45(5):363-378.

[18]Lhotta K.Stopping progression in familial juvenile hyperuricemic nephropathy with benzbromarone[J].Kidney Int,2003,64(5):1920-1921.

[19]Perez-Ruiz F,Calabozo M,Fernandez-Lopez MJ,et al.Treatment of chronic gout in patients with renal function impairment an open,randomized,actively controlled study[J].J Clin Rheumatol,1999,5(2):49-55.

[20]Ohno I,Okabe H,Yamaguchi Y,et al.Usefulness of combination treatment using allopurinol and benzbromarone for gout and hyperuricemia accompanying renal dysfunction:kinetic analysis of oxypurinol[J].Nippon Jinzo Gakkai Shi,2008,50(4):506-512.

[21]Fels E,Sundy JS.Refractory gout:what is it and what to do about it[J].Curr Opin Rheumatol,2008,20(2):198-202.

[22]Whelton A,Macdonald PA,Zhao L.Renal function in gout:long-term treatment effects of febuxostat[J].J Clin Rheumatol,2011,17(1):7-13.

[23]Burns CM,Wortmann RL.Gout therapeutics:new drugs for an old disease[J].Lancet,2011,377(9760):165-177.

[24]Feher MD,Hepburn AL,Hogarth M B,et al.Fenofibrate enhances urate reduction in men treated with allopurinol for hyperuricaemia and gout[J].Rheumatology(Oxford),2003,42(2):321-325.

[25]Rayner BL,Trinder YA,Baines D,et al.Effect of losartan versus candesartan on uric acid,renal function,and fibrinogen in patients with hypertension and hyperuricemia associated with diuretics[J].Am J Hypertens,2006,19(2):208-213.

[26]劉江濤,楊珩,周華東.高尿酸血癥與老年患者頸動脈硬化斑塊發(fā)生的臨床研究[J].重慶醫(yī)學,2009,38(11):1305-1306.