汪 毅綜述,劉 純 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 400016)

據(jù)目前研究結(jié)果所知,CD4+T細(xì)胞家族包括輔助性T細(xì)胞(T helper cells,Th,如 Th0、Th1、Th2、Th9、Th17)及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell,Treg,如 Th3、Tr1)等亞群,自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease,AITD)與該細(xì)胞家族關(guān)系密切。多數(shù)研究認(rèn)為Graves病(Graves disease,GD)由Th2介導(dǎo),橋本甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis,HT)中 Th1占優(yōu)勢(shì)。近年來(lái)關(guān)于Th17細(xì)胞與自身免疫性疾病之間關(guān)系的研究不斷深入展開(kāi)。

1 CD4+T細(xì)胞家族的發(fā)展壯大過(guò)程

初始CD4+T細(xì)胞在接受抗原刺激后首先分化為T(mén)h0細(xì)胞[1],作為前體細(xì)胞的Th0受到抗原性質(zhì)、遺傳因素、局部環(huán)境中的激素及細(xì)胞因子等多種因素的調(diào)控[2],向著 Th1、Th2、Th17、Th3等亞群的方向分化,最近有多項(xiàng)研究顯示,一類(lèi)新的Th9細(xì)胞[3-4]或可加入壯大其隊(duì)伍。

從細(xì)胞因子作用的層面分析,Th0細(xì)胞表達(dá)低水平的白細(xì)胞介 素(interleukin,IL)2、IL-4、IL-10、干擾 素(interferon,IFN)。 Th1細(xì)胞通過(guò)分泌 IL-2、IL-12、IFN-γ、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-β等輔助細(xì)胞免疫反應(yīng),清除細(xì)胞內(nèi)病原體。Th2細(xì)胞通過(guò)分泌 IL-4、IL-5、IL-6、IL-10及 IL-13等輔助體液免疫反應(yīng),清除細(xì)胞外病原體。Th17細(xì)胞則主要通過(guò)分泌IL-17在防御細(xì)胞外細(xì)菌感染及自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用[5]。Th9細(xì)胞分泌的IL-9(傳統(tǒng)認(rèn)為屬于Th2細(xì)胞)在對(duì)抗寄生蟲(chóng)感染和誘導(dǎo)過(guò)敏性疾病中作用突出[6]。Th3細(xì)胞分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor,TGF)-β等發(fā)揮抑制功能,這類(lèi)T細(xì)胞被稱(chēng)為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(T reg)。上述細(xì)胞因子相互或交叉調(diào)節(jié),如 IL-12、INF-γ能促進(jìn)Th1的分化,抑制 Th2增生,而 IL-4、IL-10的作用相反。IL-23、TGF-β誘導(dǎo) Th17分化,而INF-γ及IL-4都可干擾抑制此過(guò)程[7],它們之間維持一種微妙的平衡關(guān)系,一旦平衡破壞可能引起免疫性疾病的發(fā)生發(fā)展。

2 CD4+T細(xì)胞家族與自身免疫性甲狀腺疾病的關(guān)系

甲狀腺細(xì)胞在正常情況下僅表達(dá)主要組織相容性(Major histocompatibility complex,M HC)抗原Ⅰ,但 IFN-γ等多種細(xì)胞因子能夠誘導(dǎo)MHCⅡ類(lèi)抗原的異常表達(dá),使部分甲狀腺細(xì)胞具備對(duì)自身抗原提呈的能力,引發(fā)AITD。涉及AITD的自身抗體主要有促甲狀腺激素受體抗體(thyroid stimulating hormone receptor antibody,TRAb)、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(Thyroglobulin antibody,TGAb)。 IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-10、IL-17、TNF-α等細(xì)胞因子在自身免疫性疾病中發(fā)揮重要作用。

2.1 GD由Th2介導(dǎo) 目前公認(rèn)引起GD的病因是TRAb,它主要包括甲狀腺刺激性抗體(thyroid stimulating antibody,TSAb)和甲狀腺刺激阻斷抗體(thyroid stimulating blocking antibody,TSBAb)[8]。實(shí)驗(yàn)[9-10]提示IL-4與 TRAb水平呈顯著正相關(guān),說(shuō)明GD患者甲狀腺內(nèi)以分泌IL-4的Th2細(xì)胞為主,它可參與B細(xì)胞的成熟,使之產(chǎn)生TRAb引起GD。此結(jié)果與大多數(shù)文獻(xiàn)符合。GD中Th1/Th2細(xì)胞因子表達(dá)模式并不是一成不變的,Th1/Th2優(yōu)勢(shì)可以互相轉(zhuǎn)化,這與GD有時(shí)以甲狀腺功能亢進(jìn)為主,有時(shí)以濾泡細(xì)胞破壞表現(xiàn)為甲亢自發(fā)緩解甚至甲減為主的臨床表現(xiàn)是一致的。另外采樣時(shí)機(jī)、糖皮質(zhì)激素或抗甲狀腺藥物的應(yīng)用,以及對(duì)樣本體外非特異性刺激均可影響細(xì)胞因子表達(dá),從而導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果的不同。

2.2 橋本甲狀腺炎由Th1介導(dǎo) HT以TGAb和TPOAb介導(dǎo)的免疫應(yīng)答為主。實(shí)驗(yàn)[9-11]提示 IFN-γ與 TGAb、TPOAb均呈顯著正相關(guān),說(shuō)明HT患者甲狀腺內(nèi)以分泌IFN-γ的Thl細(xì)胞為主,IFN-γ可促進(jìn)甲狀腺內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),產(chǎn)生大量的TGAb、TPOAb。但也有少數(shù)不完全贊同觀點(diǎn)的文獻(xiàn)報(bào)道。

2.3 Th17與自身免疫性疾病發(fā)病呈正相關(guān)關(guān)系 Th17細(xì)胞自2005年由Langrish[12]提出,近幾年成為免疫學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn)。此亞群細(xì)胞由IL-23誘導(dǎo)分化生成,分泌 IL-17、TNF-α等細(xì)胞因子。IL-17可以誘導(dǎo)固有免疫炎癥細(xì)胞因子IL-6、急性反應(yīng)蛋白、前列腺素E2等表達(dá),與炎癥因子 TNF-α等呈協(xié)同效應(yīng),放大其炎癥反應(yīng)[13-14]。許多實(shí)驗(yàn)及臨床研究已經(jīng)證實(shí)Th17在自身免疫性疾病中具有重要調(diào)節(jié)作用,最直接的證據(jù)是將EAE患病小鼠的Th17細(xì)胞被動(dòng)轉(zhuǎn)輸正常小鼠后,健康小鼠被誘導(dǎo)出嚴(yán)重的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)[15]。此外還有關(guān)于膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎(collagen-induced arthritis,CIA)[16]和系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)[17]等的研究。AITD常與上述幾種自身免疫病伴發(fā)[18],故考慮AITD的發(fā)生可能與Th17細(xì)胞有關(guān),但尚未見(jiàn)Th17與AITD關(guān)系的報(bào)道。

2.4 其他 Th3細(xì)胞具有抑制Th1和Th2的免疫作用并分泌大量的TGF-β以保持外周免疫耐受[19]。目前有研究認(rèn)為T(mén)h9主要作用是抗寄生蟲(chóng)感染和誘導(dǎo)過(guò)敏性反應(yīng)[6],其是否與自身免疫性疾病相關(guān)需要進(jìn)一步的研究。

3 細(xì)胞因子相關(guān)臨床治療及實(shí)驗(yàn)

細(xì)胞因子在臨床治療中應(yīng)用以及在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中獲得了部分經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)。商陸有絲分裂原在甲狀腺淋巴細(xì)胞中能使細(xì)胞因子平衡向Thl方向轉(zhuǎn)移,這種轉(zhuǎn)移能降低自身抗體的合成,從而減輕甲亢癥狀[20]。而用屬于Th2型細(xì)胞因子的IL-10局部基因治療可使屬于Th1型細(xì)胞因子的IFN-γ明顯降低,促使細(xì)胞因子向Th2型優(yōu)勢(shì)應(yīng)答類(lèi)型轉(zhuǎn)變,并顯著清除甲狀腺內(nèi)的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)[21]。用IL-2治療的腫瘤患者,甲狀腺內(nèi)活化T細(xì)胞增多,通過(guò)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用直接造成甲狀腺組織的破壞。外源 IL-2還能刺激機(jī)體中IFN-γ、TNF-α等水平增高,影響TEC生長(zhǎng)與分化,減低對(duì)TSH的反應(yīng),甲狀腺功能也隨之變化[22]。小鼠實(shí)驗(yàn)性自身免疫性甲狀腺炎(experimental autoimmune thyroiditis EAT)是人類(lèi)橋本甲狀腺炎的動(dòng)物模型,王勝軍等[23]通過(guò)體外觀察CD4+CD25+Treg細(xì)胞對(duì)CD4+CD25+T細(xì)胞增殖及產(chǎn)生IFN-γ的影響,同時(shí)通過(guò)過(guò)繼轉(zhuǎn)移試驗(yàn)研究CD4+CD25+T細(xì)胞對(duì)誘導(dǎo)小鼠EAT的作用,觀察到其可以明顯抑制效應(yīng)性T細(xì)胞的增殖和IFN-γ的產(chǎn)生;將CD4+CD25+T細(xì)胞與病理性CD25+T細(xì)胞共同注射正常小鼠,可抑制病理性T細(xì)胞誘導(dǎo)EAT的發(fā)生,并且為T(mén)reg細(xì)胞用于自身免疫性疾病的治療提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。小鼠EAE模型中Th17細(xì)胞的作用可以被調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分泌的高劑量TGF-β抑制[24]。Liu等[25]研究發(fā)現(xiàn)小柳原田氏病葡萄膜炎活動(dòng)期患者血漿中IL-17、IFN-γ均明顯升高,環(huán)孢霉素A和強(qiáng)的松全身應(yīng)用可以在減輕患者臨床癥狀的同時(shí)降低血漿中IL-17、IFN-γ水平。其體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)環(huán)孢霉素A和強(qiáng)的松可以抑制Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞增殖和分泌細(xì)胞因子。

4 總 結(jié)

CD4+T細(xì)胞家族與自身免疫性甲狀腺疾病之間有著深刻緊密的聯(lián)系,前者的失衡會(huì)導(dǎo)致后者的發(fā)生發(fā)展,細(xì)胞因子之間的相互調(diào)節(jié)機(jī)制尚需進(jìn)一步明確,以期為疾病提供新的有效的治療途徑。

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