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關(guān)注非酒精性脂肪性肝炎

2011-08-15 00:54拉希米
糖尿病天地(臨床) 2011年1期
關(guān)鍵詞:轉(zhuǎn)氨酶組織學(xué)抵抗

拉希米

關(guān)注非酒精性脂肪性肝炎

拉希米

非酒精性脂肪性肝炎是肝臟炎癥常見(jiàn)的一個(gè)原因,與肥胖、胰島素抵抗及高血脂有著密切關(guān)聯(lián)。有人擔(dān)心隨著肥胖病的流行增加,它可能最終成為肝臟衰竭的最常見(jiàn)原因,導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率明顯增加。臨床上需要鑒別排除肝臟炎癥的其它原因尤其是酒精性肝病,肥胖患者通過(guò)血液檢查及代謝檢測(cè)即可診斷該病。盡管在發(fā)病機(jī)理及有關(guān)針對(duì)發(fā)病機(jī)制方面多個(gè)藥物靶向治療的試驗(yàn)上取得新進(jìn)展,但是在治療方面尚沒(méi)有統(tǒng)一的指南。許多學(xué)者提倡減輕體重、有效控制血糖及避免使用引起脂肪浸潤(rùn)的藥物。本文主要詳述對(duì)該病的發(fā)病機(jī)制及治療模式包括減輕體重的外科手術(shù)等方面的認(rèn)識(shí)。

肝臟脂肪浸潤(rùn)很久以前就有了描述并且被認(rèn)為與酒精性肝病有關(guān)。1980年Lugwig學(xué)者提出了一種無(wú)酒精攝入的狀況下非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的概念。20世紀(jì)90年代非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)發(fā)病率開(kāi)始增加,其與肥胖發(fā)病率相似,現(xiàn)在已得到廣泛的認(rèn)可。其實(shí)質(zhì)包括單純性脂肪變性,NASH及肝硬化,是慢性肝病最常見(jiàn)的原因。NAFLD與NASH的流行率大致為20%~30%與3.5%~5%。與非西班牙裔白種人相比,墨西哥裔美國(guó)人NASH流行率更高,即使在控制肥胖與體脂分布后也存在這種情況。在回顧已有數(shù)據(jù)時(shí),NASH的重要性現(xiàn)在變得更明顯,分析顯示有10%~15%的患者組織學(xué)檢查證明NASH發(fā)展為肝硬化及諸如肝衰竭與肝細(xì)胞肝癌等并發(fā)癥,并且NASH患者生存率較低。不幸地是,即使NASH發(fā)病率呈恐怖性增加,目前尚沒(méi)有可以用來(lái)治療的確切藥物。當(dāng)前有許多藥物正在進(jìn)行評(píng)估,它們針對(duì)于肝臟脂肪變性或發(fā)展為脂肪性肝炎的不同階段。NASH與酒精性肝病的實(shí)驗(yàn)室及組織學(xué)檢查十分相似,需要仔細(xì)鑒別診斷,因?yàn)樗麄兊闹委熂邦A(yù)后相當(dāng)不一樣。

發(fā)病機(jī)理

脂肪肝發(fā)展為NASH的常見(jiàn)機(jī)制被描述為“兩次打擊”假說(shuō)。第一次打擊涉及到大囊泡,其原因與肝臟脂肪合成增加及肝內(nèi)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)減少有關(guān)。雖然胰島素抵抗在這個(gè)過(guò)程中起了很重要的作用,但是一旦脂肪變性發(fā)生,則頻繁地加重胰島素抵抗并激發(fā)惡性循環(huán)。初步研究顯示胰島素增敏藥有效,這證明了在NASH發(fā)病機(jī)制中胰島素抵抗扮演著重要角色。細(xì)胞核受體觸發(fā)胰島素效應(yīng)失敗,進(jìn)而導(dǎo)致胰島素抵抗、肝臟炎癥并最終出現(xiàn)肝瘢痕化。羅格列酮治療可減少肝急性期反應(yīng)物(C反應(yīng)蛋白與血清淀粉樣蛋白A)的表達(dá),表明改善胰島素敏感性與炎癥減輕相關(guān)。

第二次打擊的發(fā)生與肝氧化應(yīng)激增加有關(guān),可能起因于游離脂肪酸代謝增強(qiáng),抗氧化劑活性減弱,線(xiàn)粒體解耦聯(lián)蛋白活性增加,和/或肝臟內(nèi)毒素水平增加等。氧化應(yīng)激主要是線(xiàn)粒體功能異常的一種結(jié)果,致炎癥細(xì)胞因子被認(rèn)為在單純性脂肪變性發(fā)展為脂肪性肝炎與肝硬化過(guò)程中起了中樞性作用。

越來(lái)越多的證據(jù)支持抗氧化劑在預(yù)防肝臟氧化性損傷方面的作用。在Harrison的一項(xiàng)研究中,采用維生素E與維生素C聯(lián)合治療6個(gè)月,結(jié)果顯示組織學(xué)上有明顯的改善。在另一項(xiàng)研究中,與年齡和體重指數(shù)相匹配的健康對(duì)照中,NASH患者的抗氧化性維生素的飲食攝入明顯要低得多。可導(dǎo)致脂肪酸攝入增多的遺傳因素促進(jìn)了過(guò)量的肝臟脂肪形成,這些遺傳因素包括導(dǎo)致瘦素缺乏或瘦素受體抑制的變異以及誘導(dǎo)胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子或者胰島素反應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子變異。瘦素能夠發(fā)出“飽感”信號(hào),并可提高胰島素敏感性。盡管血漿瘦素水平升高,NASH患者并不能感覺(jué)到正常的飽滿(mǎn)感,同時(shí)也存在胰島素抵抗。因此,高胰島素血癥與瘦素信號(hào)缺陷是NASH早期的顯著性特征。也有研究顯示瘦素與星型細(xì)胞激活存在明確關(guān)聯(lián),肝細(xì)胞炎癥導(dǎo)致肝臟星型細(xì)胞激活,而星型細(xì)胞在肝纖維化發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。胰島素水平增加導(dǎo)致肝星型細(xì)胞分泌的纖維生長(zhǎng)因子增加。

有證據(jù)支持以下假說(shuō)即血管緊張素Ⅱ促進(jìn)星型細(xì)胞激活、去分化變成肌纖維母細(xì)胞。而且,血管緊張素Ⅱ促進(jìn)肌纖維母細(xì)胞收縮與增殖并促進(jìn)炎癥細(xì)胞因子的釋放及細(xì)胞外基質(zhì)的沉積。

臨床表現(xiàn)

2 型糖尿病、胰島素抵抗、中心性肥胖及血脂異常是NASH發(fā)生的危險(xiǎn)因素。最初大部分NASH患者是沒(méi)有癥狀的,或者只是表現(xiàn)為常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)肝功能異常,很少有患者表現(xiàn)為諸如疲勞及非特異性右上腹痛等癥狀。不容忽視的一點(diǎn)就是需要仔細(xì)采集病史排除明顯飲酒史,明顯飲酒是指男性一天喝酒2份以上(20 克/天),女性一天喝酒1份以上(10 克/天)。其它肝臟疾病中也有發(fā)現(xiàn)脂肪浸潤(rùn),因此需要進(jìn)行鑒別診斷。最后很重要的一點(diǎn)就是要總結(jié)患者服用的所有藥物包括非處方藥、中草藥及維生素補(bǔ)充劑,實(shí)際上在其它危險(xiǎn)因素存在的基礎(chǔ)上,許多藥物能促使或者加速脂肪性肝炎的發(fā)生。

隨著肝纖維化的進(jìn)展,患者表現(xiàn)為典型的肝硬化表現(xiàn),如蜘蛛痣、腹水、踝部浮腫及容易擦傷。有人提議一旦歸結(jié)為原因不明的肝硬化,則很有可能就是尚未被認(rèn)識(shí)的“終極”NASH。

診斷

如果患者轉(zhuǎn)氨酶升高并且有明顯的代謝綜合征,就可以考慮診斷NAFLD,盡管轉(zhuǎn)氨酶水平有波動(dòng)或者偶爾有數(shù)次在正常范圍之內(nèi)。NASH與單純脂肪變性的確切區(qū)分需要肝組織活檢,但是這在以人群為基礎(chǔ)的檢查中不切實(shí)際。

在一項(xiàng)有733名患者參加的研究中,所采用的包括年齡、體重指數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白、AST/ALT比率等的多變量模型有很好的鑒別能力去識(shí)別發(fā)展為肝纖維化的患者。此外,需要排除引起酶及代謝譜變化的其它原因。

在NAFLD早期丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)比天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)要高,隨著肝硬化的發(fā)生AST則比ALT要高。轉(zhuǎn)氨酶值通常低于正常上限的4倍,但是轉(zhuǎn)氨酶正常不能排除NAFLD。這些轉(zhuǎn)氨酶的高低與潛在的肝臟疾病的嚴(yán)重程度存在強(qiáng)相關(guān)?,F(xiàn)在有人用脂肪檢測(cè)(Steato Test)來(lái)診斷肝臟脂肪變性以及用Nash檢測(cè)(Nash Test)來(lái)診斷NASH,這些檢測(cè)利用非浸入性生物標(biāo)志物諸如γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、總膽紅素、結(jié)合珠蛋白、α2巨球蛋白以及載脂蛋白A1等。盡管如此,這些方法尚未被推薦應(yīng)用于常規(guī)臨床實(shí)踐中。

NASH沒(méi)有單一特異性的組織學(xué)病變,相反可出現(xiàn)多種相互影響的病變結(jié)果。診斷NASH有三種組織學(xué)病變:3區(qū)大泡性脂肪變(zone 3 macrosteatosis)、肝細(xì)胞性氣球樣變(hepatocyte ballooning)以及混合性小葉性炎癥(mixed lobular inflammation)。雖然其它病變比較常見(jiàn),但不是必需的,包括輕中度肝門(mén)性炎癥(portal inflammation)、嗜酸性小體、糖原生成胞核、枯否細(xì)胞糖化酵素后碘酸染色、脂肪肉芽腫、竇狀隙周3區(qū)纖維化以及肝細(xì)胞與巨線(xiàn)粒體Mollary玻璃樣變。由于肝活檢檢驗(yàn)的只是一個(gè)很小樣本的肝組織,且NASH組織學(xué)病變是不均衡地分布于肝實(shí)質(zhì),因此肝活檢尚不能精確反映病變的程度或者用于診斷。

非侵入性放射性檢查如超聲、CT及MRI在診斷脂肪變性方面十分敏感,但是它們不能區(qū)分肝纖維化與NAFLD的非進(jìn)展形式。CT與超聲僅僅在肝實(shí)質(zhì)有超過(guò)33%的脂肪時(shí)才非常敏感。

治療

非藥物治療

增加肝臟氧化應(yīng)激的因素均能促進(jìn)肝臟脂肪變性到脂肪性肝炎的發(fā)展。避免飲酒、減輕體重、低脂飲食、體育鍛煉以及糖尿病患者的嚴(yán)格血糖控制均能幫助抑制疾病的進(jìn)展。

通過(guò)飲食及運(yùn)動(dòng)鍛煉來(lái)減輕體重應(yīng)該循序漸進(jìn),每周體重減輕不應(yīng)超過(guò)2磅。減輕體重及運(yùn)動(dòng)可以幫助改善胰島素抵抗,運(yùn)動(dòng)也能提高肌肉胰島素的敏感性,改善胰島素抵抗對(duì)NASH的影響。

雖然體重減輕迅速,但是對(duì)病態(tài)肥胖的減肥手術(shù)確實(shí)能顯著地幫助NASH。例如,Dixon等研究顯示,在接受腹腔鏡下胃束帶術(shù)后體重減輕約40kg的患者中,有82%的患者的NASH得到緩解。而伴隨著體重的減輕,有代謝綜合征的患者在脂肪變性、壞死性炎癥及纖維化方面表現(xiàn)出了更大的改善,同時(shí)也表明代謝綜合征的幾個(gè)重要組分的改善對(duì)肝病十分有益。這可能和與肥胖相關(guān)的細(xì)胞因子及慢性炎癥的減少有關(guān)。

藥物治療

奧利司他/西布曲明肥胖的NASH患者使用奧利司他的臨床試驗(yàn)顯示,體重平均下降10.3kg,血清轉(zhuǎn)氨酶水平有顯著性下降。一項(xiàng)為期6個(gè)月的初步研究表明,西布曲明可以減輕體重,改善胰島素抵抗及生化指標(biāo)。

維生素有研究顯示單用維生素E或者聯(lián)合匹格列酮或維生素C治療可以使ALT下降,因此一些肝病醫(yī)師臨床上會(huì)應(yīng)用維生素E治療。不過(guò),考慮到最近大家對(duì)因補(bǔ)充維生素E引起死亡率增高的擔(dān)心以及維生素E對(duì)NASH的有益證據(jù)尚不充分,目前維生素E沒(méi)有被強(qiáng)烈推薦臨床應(yīng)用。

針對(duì)胰島素抵抗的藥物二甲雙胍與噻唑烷二酮類(lèi)是胰島素增敏劑,其作用可以減輕胰島素抵抗。由于胰島素抵抗與NASH發(fā)病機(jī)制密切相關(guān),在這些藥物方面已經(jīng)做了大量的研究工作。

二甲雙胍通過(guò)減少肝葡萄糖輸出及增加外周肌肉的葡萄糖攝取來(lái)起作用。二甲雙胍也能增加脂肪酸氧化及抑制脂肪形成。一項(xiàng)有關(guān)脂肪與限制熱量飲食的試驗(yàn),分成包括二甲雙胍組及不包括二甲雙胍組,隨訪(fǎng)6月,結(jié)果顯示在二甲雙胍組轉(zhuǎn)氨酶水平下降,胰島素及C肽水平更大程度地得到改善。在其它隨機(jī)試驗(yàn)中,與維生素E和減輕體重比,單用二甲雙胍可以使轉(zhuǎn)氨酶水平正?;?。盡管胃腸有些不適,但是二甲雙胍還是能很好地被耐受。另一方面,使用二甲雙胍盡管顯示生化指標(biāo)有改善,但是組織學(xué)數(shù)據(jù)仍然十分有限。而充血性心衰患者及腎功能不全患者應(yīng)該避免使用二甲雙胍。

噻唑烷二酮類(lèi)通過(guò)作用于脂肪組織過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體γ(PPAR-γ)來(lái)減輕胰島素抵抗。多項(xiàng)研究已表明匹格列酮與羅格列酮在轉(zhuǎn)氨酶與肝組織學(xué)上具有改善作用。心血管效應(yīng)、充血性心衰及體重增加的副作用已經(jīng)限制了它們的長(zhǎng)期使用。那格列奈、莫格他唑、利莫那班對(duì)肥胖者具有減輕體重作用,但是支持NASH應(yīng)用這些藥物的證據(jù)有限。

降脂藥物由于高血脂是代謝綜合征的組分之一,已有研究貝特類(lèi)與他汀類(lèi)藥物用于NASH治療。一項(xiàng)試驗(yàn)研究顯示吉非貝齊具有改善轉(zhuǎn)氨酶的作用,盡管沒(méi)有其它貝特類(lèi)藥物重復(fù)該試驗(yàn)。貝特類(lèi)作用機(jī)制復(fù)雜,影響數(shù)條作用途徑以致減低甘油三酯及增高高密度脂蛋白。

帕伐他汀與阿伐他汀通過(guò)抑制羥甲基輔酶A還原酶(膽固醇代謝的關(guān)鍵酶)起作用,研究顯示兩者均可以改善轉(zhuǎn)氨酶水平。有人擔(dān)心使用他汀類(lèi)藥物會(huì)引起肝毒性增加,但是在研究中使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的他汀類(lèi)藥物尚未見(jiàn)有肝毒性。

抗氧化劑維生素E與維生素C上面已經(jīng)提及。甜菜堿是膽堿(加速合成S-腺苷甲硫氨酸)的一個(gè)代謝產(chǎn)物,它是一種強(qiáng)抗氧化劑,已有小樣本研究顯示可以改善肝臟生化及組織學(xué)情況。

腫瘤壞死因子(TNF)-α是一種前炎癥介質(zhì),在肝細(xì)胞炎癥及細(xì)胞死亡中起了明顯的作用。己酮可可堿是一種TNF-α抑制劑,研究顯示其在轉(zhuǎn)氨酶及胰島素抵抗方面具有改善作用,不過(guò)惡心是一個(gè)較為顯著的副作用。

熊脫氧膽酸(UDCA)是一種由Lindor及其同事試驗(yàn)過(guò)的細(xì)胞保護(hù)藥物,在一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中并沒(méi)有顯示任何明顯的益處。

其它動(dòng)物研究顯示使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑可以顯著減輕肝纖維化及星型細(xì)胞激活。在肝纖維化發(fā)病機(jī)制中星型細(xì)胞十分重要。在NASH及高血壓患者中開(kāi)展的研究表明,氯沙坦可以改善纖維化指標(biāo)。

結(jié)論

總而言之,NASH即將成為肝衰竭的主要原因,其發(fā)病機(jī)制將是今后討論的焦點(diǎn)。盡管許多藥物已經(jīng)得以評(píng)價(jià),并且更多的藥物將被研究,但是還沒(méi)有統(tǒng)一的治療指南。其治療的主要集中點(diǎn)仍然被放在減輕體重及糾正諸如胰島素抵抗等風(fēng)險(xiǎn)因素上面。

10.3969/j.issn.1672-7851.2011.01.006

美國(guó)約克醫(yī)院消化科

(中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院內(nèi)分泌科/中南大學(xué)糖尿病中心羅說(shuō)明 編譯 周智廣 審校)

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