周逸丹 綜述 朱 蘭 郎景和 審校

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科,北京 100730)

盆底損傷和機能退化造成的盆腔器官脫垂(pelvic organ prolapse,POP),嚴重影響中老年婦女的健康和生活質(zhì)量,目前認為盆腔臟器脫垂是一種特殊部位的疝,對疝修補的原則從以往的張力修補逐漸發(fā)展為利用各種補片進行無張力的修復,此原則也在 POP的治療中進行了大量探討。當單純修補薄弱組織不能達到理想的效果時,就在手術中引入了各種補片以增加手術修復的成功率。為了提高手術效果,近年來,研制、應用了大量人工合成和生物替代材料,同時也提出了盆底手術的原則——恢復維持解剖結構(retain)、修補加固缺陷組織(repair)以及合理應用替代材料(rep lacement),即“三 R”原則。近年來,隨著材料科學和組織工程學的進步,出現(xiàn)了一系列脫細胞基質(zhì)成分的組織工程補片,新材料的出現(xiàn)為盆底修復的治療開辟了新的道路,并認為修復的原則要達到組織的“再生”(regeneration)。本文旨在對脫細胞組織工程補片在盆底修復手術中的應用作一簡單綜述。

1 盆底重建手術中替代材料的分類及特性

盆底重建外科手術中應用的替代材料主要為各種類型的補片(mesh)和吊帶(sling)。理想的材料應具備生物相容性及惰性,不致過敏及炎癥反應,無菌,不致癌,能夠保持一定的機械張力與縮復力,臨床操作簡便[1]。目前尚沒有一種替代材料可以滿足以上全部要求。替代材料可分為兩大類：一是生物材料,包括自體組織、同種異體移植物及異種移植物;二是人工合成材料,根據(jù)材料的孔徑及編織方法,人工合成替代材料又可分為可吸收和不可吸收兩種類型。

生物型材料根據(jù)來源可以分為自體組織和脫細胞組織工程材料兩類。

1.1 自體組織

如腹直肌筋膜或闊筋膜,其近期、遠期成功率均很理想,尿潴留的并發(fā)癥很少,沒有排異的報道。但是,自體筋膜均需術中從患者腹壁或陰道黏膜切取,延長了手術時間,增加了術后疼痛及切口疝的發(fā)生。Bump等[2]認為,POP的發(fā)生與自身結締組織的薄弱有關,而自身結締組織的薄弱是全身性的,故所用的自身筋膜組織往往也存在薄弱,作為重建材料有復發(fā)率較高的特點。

1.2 脫細胞組織工程材料

隨著組織工程技術的發(fā)展,通過脫細胞技術得到的同種及異種脫細胞基質(zhì)補片逐漸引入盆底修復手術中。按照來源可分為同種異體移植物和異種移植物。

1.2.1 同種異體移植物 因該種材料具有去免疫原性的特點,降低了移植物的侵蝕反應,而且避免了由于切割自體組織所引起的相關并發(fā)癥。但由于同種異體的移植材料來源有限,價格較高,且涉及倫理問題,因此廣泛運用還存在一定問題。

1.2.2 異種移植物 通常為豬的小腸黏膜下組織或牛心包。近期出現(xiàn)了異種移植膠原的應用,如美國生產(chǎn)的商品名為 Pelvicol的豬皮膠原材料,是用動物不含細胞的膠原組織制成的,優(yōu)點是其無抗原性,支持宿主成纖維細胞生長、血管生成,可對抗膠原的溶解作用,為盆底組織提供持久的支持。由于其侵蝕的幾率很低,目前,這種生物材料的應用受到廣泛關注。

2 脫細胞組織工程材料的應用原理

脫細胞組織基質(zhì)(acellular tissuematrix,ACTM)是應用物理或化學方法將異體或異種組織進行脫細胞處理,從而去除組織移植過程中引起排斥反應的相關抗原,以用于修復損傷組織的一種新型生物材料。早在 1975年,Meezan等使用化學除垢劑制作了一些組織的無細胞基底膜,現(xiàn)有的很多方法都是以此為基礎發(fā)展而來的[3]。正是由于材料保持了相對完整的基底膜成分,才使得該材料具有良好的誘導再生功能。因為這種材料可塑性和生物相容性較好,在體內(nèi)不易引發(fā)排斥反應,已開始應用于深度燒傷創(chuàng)面修復[4]、胸腹壁缺損修復[5,6]和輸尿管、膀胱、尿道修復[7,8],部分產(chǎn)品已應用于臨床。

ACTM保留了真皮與表皮之間的基底膜,故在應用時可形成基底膜與真皮兩個面。基底膜面支持移植于其表面的斷層皮片的生長,對表皮細胞的分化成熟和移植皮的外觀與功能起著非常重要的作用[9],亦有利于組織工程中種子細胞或培養(yǎng)的角朊細胞的黏附、擴展等。真皮面有利于 ACTM在宿主內(nèi)快速血管化,為成纖維細胞的生長提供良好的支架,有助于對脫細胞真皮膠原成分的改建,促使成纖維細胞形成形態(tài)結構及排列分布正常的膠原纖維,還具有調(diào)節(jié)、誘導、促進宿主細胞長入,促進纖維細胞增生、新生血管和上皮形成等作用[10]。

利用組織工程技術生產(chǎn)的脫細胞基質(zhì)生物移植物,其作用原理主要通過以下幾點得以實現(xiàn)：

2.1 真皮模板作用

研究證明,脫細胞基質(zhì)材料移植覆蓋創(chuàng)面后可以有效地抑制瘢痕組織形成,減少創(chuàng)面收縮。在一些體外研究中,聯(lián)合自體角朊細胞和成纖維細胞移植后,可獲得與自體全厚皮片移植相當?shù)呐R床效果。ACTM的這種功能主要取決于其真皮模板作用。因此,ACTM不但為成纖維細胞等的生長提供了支架,也可減少治療后的創(chuàng)面收縮。

2.2 ACTM的組織屏障作用

ACTM植入機體后,可在局部形成一層物理屏障,防止創(chuàng)傷局部的組織粘連和病理性增生,使不同組織獨立完成其愈合過程,重建局部組織的正常解剖關系[11]。

2.3 組織引導性再生(tissue guided regeneration)作用

近年在器官或組織重建中,逐步認識到無細胞基質(zhì)具有廣泛的器官特異性,即特定器官來源的細胞外基質(zhì)能被成功地應用于其來源器官,如心血管系統(tǒng)組織移植、腹壁缺損[12]、尿道膀胱缺損以及韌帶和跟腱損傷等器官缺損的修復等,即使該材料來自異種器官,依然能獲得一定的效果。

3 脫細胞組織工程補片的生物力學研究

總的來說,作為盆底修復材料,需要既堅固耐用,又要保持陰道的柔韌性。國外對自體移植物和異體移植物進行了大量的生物力學研究[13～15]。Lemer等[13]運用生物測力計對自體腹直肌筋膜、溶劑固定的尸體闊筋膜、冷凍干燥固定的尸體闊筋膜、尸體脫細胞真皮 4種移植物進行最大抗拉力和彈性試驗,結果表明,自體腹直肌筋膜、溶劑固定的尸體闊筋膜、尸體真皮在生物力學特性方面沒有顯著差異,而冷凍干燥的尸體闊筋膜最大抗拉力和彈性均明顯下降。Choe等[16]檢查恥骨陰道吊帶的彈性強度,結果表明合成纖維和真皮均具有最好的彈性強度,尸體闊筋膜、自體腹直肌筋膜、陰道黏膜次之。Sclafani等[17]比較了溶劑固定的尸體闊筋膜、冷凍干燥的尸體闊筋膜,以及兩種異體真皮移植物商品名 AlloDerm和 DuraDerm的顯微結構和物理特性,研究結果表明,溶劑固定的尸體闊筋膜、AlloDerm比另兩種移植物更堅固,而且纖維結構也更接近活體組織,而 AlloDerm更具有彈性。

4 脫細胞組織工程補片與其他補片在盆底功能障礙性疾病中的應用

最早的合成性生物材料用于重建手術始于 20世紀 50年代[18]。如今,人工合成補片和生物補片均已運用于臨床,在近年的臨床實踐中,人工合成補片主要運用于尿道中段懸吊術等尿失禁手術和子宮骶骨固定術、經(jīng)陰道后壁懸吊術等中盆底支持手術;而生物型補片因其具有再生的功能,較多運用于陰道壁尤其后壁膨出的修補中,也可用于重建一個新的陰道(伴或不伴陰道懸吊)、瘺的修補、陰道切除術后的陰道成型、性功能障礙的陰道重建等領域[19]。但目前有關合成補片和組織工程補片的臨床應用并不十分廣泛,主要研究多為回顧性和非隨機的研究報道,尚沒有長期的臨床觀察結果,因此對這兩種補片的遠期評價尚無定論。

人工合成補片伸展性較差,因此運用在陰道后壁修補時有一定困難,尤其術后會對排便和性交造成困難,在這種情況下生物型補片就是一種很好的選擇。2005年,Chaudhry等[20]對 188例 POP-Q分度Ⅱ～Ⅳ期的直腸膨出應用同種移植材料 AlloDerm實施陰道后壁修補術,術后在直腸膨出、腸道功能、性生活改善方面都取得了較好的效果,同種移植材料顯示了較好的安全性和有效性。Moore等[21]將195例直腸膨出分為 2組,分別用異種豬膠原補片和同種人膠原補片修補直腸膨出部位,分別隨訪14.2月和 20.9月,以 Ap、Bp點≥0.5cm界定手術失敗,結果表明,2組的手術治愈率分別為 99%和90.4%,組間無差異,并且術后便秘癥狀明顯改善。提示應用豬膠原和人膠原補片行直腸后壁修補術是安全的,且能有效地改善便秘等癥狀,提高生活質(zhì)量,并指出 2種補片均能被患者接受,并發(fā)癥很低。但也有文獻指出,異種來源脫細胞基質(zhì)補片作為陰道后壁脫垂修補材料,具有較高的臨床復發(fā)率。Altman等[22]對 23例陰道后壁Ⅱ度脫垂進行陰道后壁修補手術,使用的材料為豬真皮來源的異種脫細胞基質(zhì)材料,隨診第 1年時,11例(38%)出現(xiàn)復發(fā)或加重,其中 4例接受再次手術;隨診至第 3年,又有 7例(30%)出現(xiàn)復發(fā)或加重,其 3年復發(fā)率達41%。因此作者認為,將異種脫細胞基質(zhì)材料作為陰道后壁脫垂患者的修補材料,具有臨床復發(fā)率高的特點。

目前,國外還有將脫細胞基質(zhì)型補片運用于陰道前壁修補術和作為恥骨尿道懸吊術吊帶的臨床觀察,但觀察的時間均不長。Chaliha等[23]使用豬小腸黏膜下基質(zhì)(small intestinal submucosa,SIS)用于陰道前壁修補并與人工合成補片進行比較,生物型材料與傳統(tǒng)的人工合成補片相比,在短期內(nèi)患者的生存質(zhì)量提高更為顯著,但是在 2年的隨診過程中,2組之間無顯著性差異。Wiedemann等[24]利用 SIS作為吊帶材料,對 15例壓力性尿失禁實施恥骨尿道懸吊術,術后平均隨訪 12.7月,患者不同程度出現(xiàn)尿失禁復發(fā),對復發(fā)病例的處理時,作者對吊帶周圍的陰道黏膜進行了組織活檢分析,結果證明,除了殘存的生物補片基質(zhì)成分外,沒有任何特殊組織反應存在,說明該材料的組織相容性良好,作者分析這也許是這類材料不易造成周圍補片侵蝕的原因所在,同時也揭示了生物型替代材料在盆底運用中的矛盾之處：在補片周圍瘢痕組織的完全缺失一方面說明不易造成黏膜和周圍器官侵蝕,而另一方面也可能是術后復發(fā)率高的原因。

也有一些報道認為生物型移植物對盆底修復的治療并不滿意,主要是術后復發(fā)率較高,其原因可能為移植物的消解導致解剖結局改變所致。Pierce等[25,26]對新西蘭大白兔進行研究,為期 9個月的動物實驗觀察中,ACTM引起的宿主反應較人工合成聚丙烯補片為重,這與另一些 6～12周的短期動物實驗研究結果[27,28]相符。而目前臨床運用最為廣泛的大網(wǎng)眼聚丙烯補片,引發(fā)的是較輕微的慢性炎癥反應,與宿主基質(zhì)的相容性較好[29,30]。Pierce還認為,ACTM補片在體內(nèi)降解正是由于其引發(fā)的宿主異物反應所致,從這一點上看,ACTM補片與早年出現(xiàn)的可吸收補片結局類似,臨床復發(fā)率高也是由此造成的。但也有較為長期的臨床觀察提示[31],ACTM補片在作為尿道懸吊吊帶材料時,引起的炎癥反應極輕,術后 58和 67周觀察表明,移植物已消失,并被致密結締組織取代,雖然周圍炎癥反應很輕,但運用 ACTM補片進行尿道懸吊,術后復發(fā)率很高。

5 小結

脫細胞生物組織補片在盆底重建手術中的應用,方法簡單,操作容易,異物反應小,陰道侵蝕發(fā)生率低,但術后復發(fā)率較高且缺乏長期臨床觀察數(shù)據(jù),其長期效果有待進一步觀察,要想成為盆底修復的理想材料,尚需在生物力學性能和降解率的調(diào)節(jié)方面做進一步改進。

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