朱志權(quán) 吳曉軍

藥品上市后再評價的法律監(jiān)管

朱志權(quán) 吳曉軍

1887年在英國上市的拿非那西丁，造成了2000多人嚴(yán)重的腎損害，500多人死亡，但直到 1953年才逐漸認(rèn)識到其不良反應(yīng)并引起了人們的警覺。1998年底，美國150家醫(yī)院提供的39項研究報告得出的結(jié)論，即使是按照醫(yī)生要求的正常用量、用法來服藥，美國每年仍然會有200多萬病人由于發(fā)生不良反應(yīng)導(dǎo)致病情惡化。而在我國現(xiàn)有5000萬殘疾人中1/3是聽力殘疾，其中約60%—80%的致聾原因與使用過氨基糖甙類抗生素有關(guān)。曾在SARS期間被當(dāng)做“國寶”，現(xiàn)在讓許多人談之色變的魚腥草注射液，在2006年6月1日，國家藥監(jiān)局發(fā)布了《關(guān)于暫停使用和審批魚腥草注射液等7個注射劑的通告》，藥監(jiān)局隨后組織專家對該類產(chǎn)品進(jìn)行再評價。這些事件的背后，都涉及藥品上市后再評價。

一、藥品上市后再評價的定義

藥品評價是一項復(fù)雜的系統(tǒng)工程，完整的藥品評價體系應(yīng)由兩大部分構(gòu)成：上市前評價和上市后再評價。上市前的評價更多關(guān)注藥品是否符合新藥審評要求，通常需要經(jīng)過動物研究評價和人體臨床評價兩個階段的評價。藥品上市后再評價的重點是藥品安全性，其目的是發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重和非預(yù)期藥品不良反應(yīng)，補(bǔ)充完善上市前安全性和療效評價的不足，通過風(fēng)險利益評價和有效的風(fēng)險管理，保障臨床安全合理用藥。

所謂藥品上市后再評價？結(jié)合2005年底藥品再評價管理辦法(征求意見稿)和2007年《藥品注冊管理辦法》，筆者認(rèn)為藥品上市后再評價是指通過有組織的調(diào)查和監(jiān)測，用科學(xué)、合理、規(guī)范的技術(shù)與方法，用最新的醫(yī)藥學(xué)理論方法對已批準(zhǔn)生產(chǎn)和進(jìn)口藥品的安全性、有效性以及質(zhì)量可控性進(jìn)行重新評價。

二、藥品上市后再評價的必要性

在藥品上市前臨床研究過程中，受到許多人為因素的限制(局限性)：

病例少。根據(jù)國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(CIOMS)制定的標(biāo)準(zhǔn)，不良反應(yīng)的發(fā)生率包括十分常見(≥10% )、常見(1%—10% )、偶見(0.1% —1% )、罕見(0.01% —0.1% )、十分罕見(〈0.01% )；同時，在臨床上要檢測一項不良反應(yīng)的可能性(95%概率)時，所需病例數(shù)需增加3倍。如要在臨床試驗中，觀察某藥物是否具有十分罕見的不良反應(yīng)，就需要30 000左右病例，這在上市前臨床試驗中幾乎是不可能的。我國《新藥審批辦法》第十二條規(guī)定Ⅰ期臨床試驗10—30例，Ⅱ期臨床試驗病例300例以上。臨床驗證：一般100例以上。因此，在Ⅰ～Ⅲ期的臨床試驗中，接受試驗藥物治療的病例一般不超過500例就可通過審批，獲得新藥證書與生產(chǎn)批號。但實際上，500例甚至無法發(fā)現(xiàn)2%發(fā)生率的不良反應(yīng)。研究時間短。一般臨床試驗不超過2年，用藥時間相對較短，在有限的時間內(nèi)難以發(fā)現(xiàn)發(fā)生率較低的不良反應(yīng)和遲發(fā)的不良反應(yīng)。試驗對象年齡范圍窄。上市前藥品不具備在特殊患者人群(如老年、兒童患者)中使用的實際經(jīng)驗。用藥條件控制較嚴(yán)。為減少混雜偏倚，有效說明試驗藥物的有效性,對研究對象有嚴(yán)格的要求，如嚴(yán)格的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)、限制研究期間的合并用藥等。目的單純，藥品上市前研究主要考察療效，臨床試驗的觀察指標(biāo)只限于試驗所規(guī)定內(nèi)容，未列入試驗內(nèi)容的一般不予評價。

藥品上市前研究的局限性可能導(dǎo)致上市藥品質(zhì)量方面缺陷難以被發(fā)現(xiàn)。因此，被批準(zhǔn)上市的藥品并不意味著安全有效、質(zhì)量可控。被正式批準(zhǔn)上市的藥品，并不代表著對臨床評價的結(jié)束，而是表明已具備在社會范圍內(nèi)對其安全性有效性進(jìn)行更廣泛考察的條件。換言之，要對其不斷地進(jìn)行再評價。

三、藥品上市后再評價的現(xiàn)狀

（一）國際上部分國家藥品上市后再評價狀況

目前國外藥品上市后再評價開展得比較好的有日本厚生省、美國FDA、英國MCA及歐盟等，建立了各自藥品上市后監(jiān)測的管理辦法和評價指南，已形成了較成熟的評價模式和標(biāo)準(zhǔn)。

日本是亞洲第一個以法規(guī)形式制定藥品上市后監(jiān)測制度、實施藥品上市后監(jiān)督管理比較成功的國家。

美國聯(lián)邦法規(guī)中對上市后藥品除了規(guī)定ADR報告以外，還做了相關(guān)規(guī)定。如：藥品注冊申請者每年應(yīng)在距上市批準(zhǔn)日60d內(nèi)向FDA提交有詳細(xì)的要求的報告。如果申請者沒有按要求匯報，F(xiàn)DA可以撤銷該藥品已批準(zhǔn)的上市申請，禁止該藥品的繼續(xù)銷售。

西班牙、德國、歐盟等國家或地區(qū)都由藥品管理的最高機(jī)構(gòu)發(fā)布藥品上市后監(jiān)測指南。在指南中列明藥品再評價適用范圍、上市后監(jiān)測范圍、研究設(shè)計和實施原則等。

（二）國內(nèi)藥品上市后再評價的狀況

1.國內(nèi)藥品上市后再評價的社會現(xiàn)狀

目前我國藥品上市后再評價研究現(xiàn)狀非常嚴(yán)峻。據(jù)顏敏等對1985一2002年所有中文文獻(xiàn)的調(diào)研結(jié)果可見：檢索到化學(xué)藥品的再評價文獻(xiàn)4030篇，評價方法以臨床試驗為主(占90%)；藥品評價使用的樣本量多為50一100例(占所有文獻(xiàn)的40%)，5000例以上的大樣本僅有18篇(0.45%)。選擇《國家基本藥物目錄》中255個中藥品種進(jìn)行調(diào)研，僅136個品種(53.3%)檢索到再評價文獻(xiàn)，119個藥品未檢索到任何研究報告；檢索的研究文獻(xiàn)質(zhì)量較差，低質(zhì)量研究占99.8%。

2.國內(nèi)藥品上市后再評價的法律現(xiàn)狀

隨著公眾對藥物上市后評價的重要性的逐漸認(rèn)識，藥物上市后評價也日益進(jìn)入立法者的視野。我國新修訂2001年12月1日起實施的《藥品管理法》第三十三條規(guī)定：“對已經(jīng)批準(zhǔn)生產(chǎn)的藥品進(jìn)行再評價”。 從《藥品管理法》的規(guī)定看，再評價與新藥審評應(yīng)該具有相當(dāng)?shù)牡匚缓妥饔谩?/p>

再評價法律法規(guī)的缺位必然會導(dǎo)致藥品上市后臨床研究監(jiān)管的不到位。在行政許可理念深入人心的今天，如果沒有相應(yīng)法律法規(guī)的支持，就不可能從行政角度改變目前的監(jiān)管現(xiàn)狀。

四、藥品上市后再評價的法律規(guī)制

我國對藥品上市后的監(jiān)管、評價與發(fā)達(dá)國家以及我國目前藥品監(jiān)管的實際工作需求有不小的差距。隨著國際上正將工作重心由藥品上市前嚴(yán)格審批向上市前與上市后監(jiān)管并重的轉(zhuǎn)移，借鑒國外先進(jìn)經(jīng)驗，結(jié)合我國實際，整合現(xiàn)有法律法規(guī)，制定出符合我國國情的有關(guān)藥品上市后再評價管理法律、法規(guī)顯得尤為重要且緊迫。

（一）制定《藥品上市后再評價的管理辦法》、《藥品上市后再評價技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)法規(guī)文件

一個好的再評價研究必須有嚴(yán)格的監(jiān)督以進(jìn)行質(zhì)量保證，而再評價技術(shù)管理的關(guān)鍵是審核再評價的目的、研究方案的科學(xué)性、檢查試驗過程的客觀性。因此，再評價除依據(jù)《藥品管理法》外，應(yīng)制定《藥品上市后再評價的管理辦法》、《藥品上市后再評價技術(shù)指導(dǎo)原則》等相關(guān)法規(guī)文件，形成一定的法規(guī)體系。應(yīng)規(guī)定藥品上市后再評價的總則、性質(zhì)和目的，規(guī)定政府、醫(yī)療機(jī)構(gòu)、企業(yè)、社會等各自的職責(zé)、藥品上市后再評價的監(jiān)管、再評價的形式、立題程序、再評價的結(jié)果處理及相關(guān)的權(quán)利與罰則等。

（二）制定《藥品上市后再評價技術(shù)指南》等技術(shù)規(guī)范。

目前國際上許多國家也已建立了藥品上市后評價的標(biāo)準(zhǔn)，如英國于1988年由英國制藥工業(yè)協(xié)會、藥品安全委員會與皇家醫(yī)科醫(yī)師學(xué)院組成聯(lián)合委員會制定的“上市后藥物監(jiān)測指南”；瑞典的管理藥物上市后安全、有效性資料的指南和制度。這些均可作為我們的參照模式。我們可以通過汲取國外的有關(guān)經(jīng)驗和教訓(xùn)，同時按照我國的實際情況，制定《藥品上市后再評價技術(shù)指南》等技術(shù)規(guī)范，規(guī)定藥品上市后再評價的內(nèi)容、實施方式、評價要求和結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)及工作指導(dǎo)方案和工作程序。

基于藥品評價各環(huán)節(jié)的相互關(guān)聯(lián)，完整的藥品評價體系應(yīng)是首尾呼應(yīng)，上市后評價以上市前的評價為出發(fā)點，有針對性地進(jìn)行重點評價，上市前的評價需要藥品上市后評價的支持以驗證其評價的可靠性，補(bǔ)充上市前評價的不足和發(fā)現(xiàn)上市前評價未發(fā)現(xiàn)的問題。二者只有相互溝通、補(bǔ)充和制約才能科學(xué)、規(guī)范地評價，真正指導(dǎo)臨床合理用藥和指導(dǎo)新藥研發(fā)。

本文系2009年國家食品藥品監(jiān)督管理局課題《中國食品藥品監(jiān)管系統(tǒng)執(zhí)法監(jiān)督研究》的前期成果。

（朱志權(quán)：東華理工大學(xué) 文法與藝術(shù)學(xué)院，碩士，副教授。研究方向：行政法、民商法學(xué)。吳曉軍：東華理工大學(xué) 人事處。）