張 磊 張 妍 車(chē) 焱 周維謹(jǐn)

上海市計(jì)劃生育科學(xué)研究所(200032)

左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(LNG－IUS)由德國(guó)先靈(SCHERING)公司在20世紀(jì)70年代研制，90年代投放市場(chǎng)。該系統(tǒng)通過(guò)對(duì)宮腔持續(xù)釋放低劑量避孕藥，避免多次連續(xù)服藥，以低劑量定位釋放來(lái)減少周身系統(tǒng)的影響，同時(shí)具備普通宮內(nèi)節(jié)育器(IUD)的宮內(nèi)避孕作用。目前，在我國(guó)推廣使用的LNG－IUS是由芬蘭Nisson等設(shè)計(jì)的每天釋放20μg左炔諾孕酮的IUD(LNG－20)，1999年在我國(guó)注冊(cè)(商品名為曼月樂(lè))，現(xiàn)由先靈(廣州)藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。盡管該IUD尚未在臨床廣泛用于治療月經(jīng)過(guò)多/增加，但相關(guān)研究提示曼月樂(lè)可改善含銅IUD所致經(jīng)期失血量增加的情況［1］。本研究擬對(duì)該IUD的有效性、副反應(yīng)和續(xù)用情況進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估，以期為臨床實(shí)踐提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

1.1.1 檢索方式①檢索年限:1999年1月～2010年12月;②檢索方式:全文檢索;③檢索詞:“曼月樂(lè)”、“左旋18甲基炔諾酮”、“左炔諾孕酮宮內(nèi)釋放系統(tǒng)”、“左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)”、“Mirena”、“Levonorgestrel releasing intrauterine system”、“Levonorgestrel”、“IUD”。

1.1.2 檢索范圍電子檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)學(xué)術(shù)會(huì)議全文數(shù)據(jù)庫(kù)(PACC)、中國(guó)學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)、Embase、POPLINE 和 MEDLINE。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)①研究對(duì)象為自愿并適合放置IUD的中國(guó)健康育齡婦女;②隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)或臨床對(duì)照試驗(yàn)(CCT);③1999年至今公開(kāi)發(fā)表的中文/英文文獻(xiàn);④以曼月樂(lè)使用者作為對(duì)照組;⑤副反應(yīng)至少觀(guān)察6個(gè)月，有效性和續(xù)用情況至少觀(guān)察一年，并有相應(yīng)的術(shù)后隨訪(fǎng)記錄;⑥置器時(shí)間為月經(jīng)干凈后3～7d，或人工流產(chǎn)后同時(shí)放置，或正常產(chǎn)后3個(gè)月，或剖宮產(chǎn)術(shù)后半年，或哺乳期排除早孕后放置。

1.2.2 排除文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)同期公開(kāi)發(fā)表的無(wú)對(duì)照研究、IUD機(jī)理研究、基礎(chǔ)研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、病例報(bào)告等。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

1.3.1 有效性采用生命表法計(jì)算的妊娠率、帶器妊娠率和脫落率。

1.3.2 副反應(yīng)月經(jīng)周期改變、經(jīng)期延長(zhǎng)、經(jīng)量增多、不規(guī)則出血、腰/腹痛、疼痛和白帶增多等發(fā)生率。

1.3.3 續(xù)用情況采用生命表法計(jì)算的因癥取出率、續(xù)用率和累積續(xù)用率。有效性、續(xù)用情況指標(biāo)未用生命表法計(jì)算，但給出原始數(shù)據(jù)的，本文用生命表法對(duì)其進(jìn)行重新計(jì)算。

1.4 文獻(xiàn)評(píng)估

文獻(xiàn)篩選與信息提取，由兩名研究人員獨(dú)立完成并交叉核對(duì)，不同意見(jiàn)經(jīng)研究小組或相關(guān)專(zhuān)家共同討論解決。

1.4.1 文獻(xiàn)篩選閱讀文獻(xiàn)題目和摘要，合并重復(fù)和剔除無(wú)平行對(duì)照研究，獲取初篩后文獻(xiàn)。閱讀全文，依據(jù)預(yù)設(shè)文獻(xiàn)納入(排除)標(biāo)準(zhǔn)，篩選出含曼月樂(lè)為對(duì)照組的文獻(xiàn)，進(jìn)行二次篩選。

1.4.2 信息提取依據(jù)事先制定的信息提取表格進(jìn)行。主要內(nèi)容包括:①文獻(xiàn)題目、來(lái)源、作者、年份等情況;②研究設(shè)計(jì)類(lèi)型、對(duì)照類(lèi)型、對(duì)象來(lái)源、隨機(jī)過(guò)程、樣本量、失訪(fǎng)率等;③研究對(duì)象基線(xiàn)特征;④IUD類(lèi)型、放置時(shí)間、隨訪(fǎng)時(shí)間、觀(guān)察過(guò)程等;⑤研究指標(biāo)、統(tǒng)計(jì)分析方法和結(jié)果等;⑥研究結(jié)果/結(jié)論;⑦研究的局限和不足。

1.4.3 資料分析①定性分析:描述每項(xiàng)臨床研究特征。綜合納入文獻(xiàn)總體研究情況、研究方法嚴(yán)格性和不同研究間的差別，確定定量合成計(jì)劃和對(duì)結(jié)果的解釋。②定量分析:采用RevMan4.2.10軟件，對(duì)符合條件的觀(guān)察指標(biāo)以率為主，進(jìn)行meta分析。采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其可信區(qū)間作為效應(yīng)指標(biāo)。參數(shù)估計(jì)前進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如研究間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P≥0.05)，選用固定效應(yīng)模型;否則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型［2］。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)描述

2.1.1 文獻(xiàn)納入排除情況初步檢索獲得中/英文文獻(xiàn)共2 241篇，初篩后合并重復(fù)和剔除無(wú)平行對(duì)照文獻(xiàn)1 825篇，獲得415篇文獻(xiàn)。二次篩選，剔除重復(fù)和無(wú)曼月樂(lè)組文獻(xiàn)243篇，剩余172篇。研究對(duì)象為中國(guó)育齡婦女文獻(xiàn)51篇，其中曼月樂(lè)與其他IUD比較的臨床避孕效果文獻(xiàn)11篇，其中1篇術(shù)后隨訪(fǎng)記錄時(shí)間描述不清，1篇術(shù)后隨訪(fǎng)時(shí)間僅6個(gè)月且無(wú)對(duì)應(yīng)副反應(yīng)指標(biāo)。本次評(píng)估共納入9項(xiàng)研究［3～11］。

2.1.2 納入文獻(xiàn)特點(diǎn)①隨機(jī)過(guò)程:所納文獻(xiàn)均未描述或詳述隨機(jī)分組過(guò)程，兩篇文獻(xiàn)［4，9］未對(duì)對(duì)象收錄時(shí)的臨床特征(如年齡、孕次、產(chǎn)次、宮腔深度和置器次數(shù))作均衡性闡述或檢驗(yàn)，其余文獻(xiàn)檢驗(yàn)結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。②樣本含量及隨訪(fǎng)情況:所納文獻(xiàn)中每組樣本量最少20例，最多3 120例，隨訪(fǎng)年限最長(zhǎng) 24 個(gè)月;4 項(xiàng)研究［3，5，6，11］報(bào)告隨訪(fǎng)率為100%，一篇文獻(xiàn)［9］報(bào)告隨訪(fǎng)率高于94%，其余文獻(xiàn)均未提及隨訪(fǎng)率。見(jiàn)表1。

2.2 曼月樂(lè)與低銅表面積(＜300mm2)IUD對(duì)比研究

關(guān)于曼月樂(lè)與TCu220C IUD比較的兩篇文獻(xiàn)［4，10］中，僅 1 篇［10］顯示置器 12 個(gè)月時(shí)，曼月樂(lè)組帶器妊娠率、脫落率和因癥取出率均低于TCu220C組，續(xù)用率高于TCu220C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。關(guān)于曼月樂(lè)與MCu110 IUD比較的兩篇文獻(xiàn)［3，6］中，文獻(xiàn)［3］報(bào)告置器后12個(gè)月，曼月樂(lè)組脫落率低于MCu110組，續(xù)用率高于MCu110組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。文獻(xiàn)［6］報(bào)告置器后12個(gè)月，曼月樂(lè)組帶器妊娠率、脫落率、因癥取出率和續(xù)用率優(yōu)于MCu110組，但并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本情況

表2 曼月樂(lè)和其他IUD比較的帶器妊娠率、脫落率、因癥取出率和續(xù)用率(/100婦女年)

meta分析結(jié)果顯示:曼月樂(lè)與TCu220C IUD相比，置器12個(gè)月時(shí)，帶器妊娠率RR為0.31(95%CI:0.08～1.20)，脫落率 RR為0.73(95%CI:0.34～1.57)，因癥取出率RR為0.48(95%CI:0.24～0.97)［4，10］，見(jiàn)圖1。曼月樂(lè)與低銅表面積(＜300mm2)IUD相比，置器12個(gè)月時(shí)，帶器妊娠率RR為0.35(95%CI:0.10～1.19)，脫落率 RR為0.65(95%CI:0.33～1.28)，因癥取出率 RR為0.67(95%CI:0.39 ～ 1.15)［4，6，10］，續(xù)用率RR為 1.03(95%CI:1.00 ～1.07)［6，10］，見(jiàn)圖 2。

圖1 曼月樂(lè)與TCu220 IUD的比較研究(12個(gè)月因癥取出率)

圖2 曼月樂(lè)與低銅表面積IUD的比較研究(12個(gè)月續(xù)用率)

2.3 曼月樂(lè)與高銅表面積(≥300mm2)IUD對(duì)比研究

關(guān)于曼月樂(lè)與GyneFix330 IUD比較的3篇文獻(xiàn)［3，6，9］中，一篇［6］顯示置器后 12 個(gè)月，曼月樂(lè)組因癥取出率高于 GyneFix330組，續(xù)用率低于 Gyne-Fix330組。而另一篇［9］顯示置器后12個(gè)月，曼月樂(lè)組因癥取出率低于GyneFix330組，續(xù)用率高于GyneFix330組。3篇均報(bào)告兩組帶器妊娠率差別不大。一篇［9］報(bào)告置器后12個(gè)月，曼月樂(lè)組不規(guī)則出血發(fā)生率低于GyneFix330組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

關(guān)于曼月樂(lè)與TCu380A、新體380 IUD比較的4 項(xiàng)研究［5，7，8，11］中，一篇［8］報(bào)告置器后 24 個(gè)月，曼月樂(lè)組帶器妊娠率低于TCu380A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而兩組脫落率、因癥取出率和續(xù)用率差別不大。兩項(xiàng)研究［5，11］報(bào)告置器后12個(gè)月，曼月樂(lè)組的帶器妊娠率和因癥取出率低于新體380組，其中一項(xiàng)研究［5］發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩篇［7，8］關(guān)于副反應(yīng)結(jié)果的報(bào)告較多，置器后6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月，曼月樂(lè)組經(jīng)期延長(zhǎng)、月經(jīng)量增多、不規(guī)則出血和腰、腹痛發(fā)生率略低于TCu380A組，且一篇［7］報(bào)告置器后12個(gè)月，腰、腹痛和不規(guī)則出血發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩篇［7，11］還報(bào)告置器后12個(gè)月，曼月樂(lè)組閉經(jīng)發(fā)生率高于TCu380A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

關(guān)于曼月樂(lè)與MLCu375 IUD比較的一篇文獻(xiàn)［6］中，報(bào)告置器12個(gè)月時(shí)，曼月樂(lè)組和MLCu375組的帶器妊娠率、脫落率、因癥取出率和續(xù)用率差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。meta分析結(jié)果顯示:曼月樂(lè)與 Gyne-Fix330相比，置器12個(gè)月時(shí)，帶器妊娠率 RR為0.58(95%CI:0.02～14.00)，脫落率 RR為0.85(95%CI:0.32～2.27)，因癥取出率 RR為0.77(95%CI:0.01～54.06)，續(xù)用率 RR為1.00(95%CI:0.08 ～1.24)［6，9］。曼月樂(lè)與新體380 IUD 相比，置器12個(gè)月時(shí)，帶器妊娠率RR為0.26(95%CI:0.03～2.51)，RR 為 0.25(95%CI:0.11～0.57)［5，11］( 圖 3)。曼月樂(lè)與 TCu380A IUD 相比，置器12個(gè)月時(shí)，腰、腹痛發(fā)生率RR為0.18(95%CI:0.08～0.43)(圖4)，閉經(jīng)發(fā)生率 RR為9.19(95%CI:3.92 ～21.54)［7，8］(圖 5)。曼月樂(lè)與高銅表面積(≥300mm2)IUD相比，置器12個(gè)月時(shí)，帶器妊娠率 RR 為 0.34(95%CI:0.06 ～ 2.08)［5，6，9，11］，脫落率 RR 為 0.85(95%CI:0.32 ～2.27)［6，9］，因癥取出率 RR 為 0.47(95%CI:0.09 ～ 2.59)［5，6，9，11］，續(xù)用率 RR 為 1.00(95%CI:0.80 ～1.24)［6，9］。

表3 曼月樂(lè)與TCu380A、Gynefix IUD副反應(yīng)發(fā)生率比較(%)

圖3 曼月樂(lè)與新體380 IUD的比較研究(12個(gè)月因癥取出率)

圖4 曼月樂(lè)與TCu380 IUD副反應(yīng)的比較研究(腰、腹痛)

圖5 曼月樂(lè)與TCu380A IUD的比較研究(12個(gè)月閉經(jīng))

3 討論

3.1 曼月樂(lè)臨床綜合效果評(píng)價(jià)

與單純含銅IUD相比，曼月樂(lè)通過(guò)穩(wěn)定持續(xù)釋放低劑量避孕藥至宮腔局部，以期在提高避孕效果的同時(shí)，減少I(mǎi)UD的局部副作用，提高其安全性和續(xù)用情況。本文對(duì)曼月樂(lè)和其他不同銅表面積IUD進(jìn)行比較評(píng)估，為臨床實(shí)踐提供參考。

3.1.1 有效性活性IUD除了所有IUD所共有的抗生育作用外，含銅IUD可通過(guò)在宮腔內(nèi)持續(xù)釋放具有生物活性的銅離子達(dá)到較強(qiáng)的抗生育作用。曼月樂(lè)則是由聚二甲基硅氧烷膜包被52mg LNG附著在聚乙烯構(gòu)成的T型支架上，通過(guò)聚二甲基硅氧烷膜每天向?qū)m腔局部緩慢恒定釋放20μg LNG并可至輸卵管。LNG能改變宮頸黏液及子宮－輸卵管液性狀，影響精子在女性子宮頸內(nèi)的活力和功能，阻礙受精;同時(shí)使內(nèi)膜腺體萎縮變薄，間質(zhì)水腫和蛻膜樣變、黏膜變薄，上皮細(xì)胞失去活性、無(wú)分裂相、血管受抑、炎細(xì)胞浸潤(rùn)等，不利于孕卵著床，達(dá)到長(zhǎng)效避孕作用［1］。本次研究結(jié)果顯示曼月樂(lè)與高銅表面積(≥ 300mm2)IUD(GyneFix330、MLCu375 和TCu380A IUD)和低銅表面積(＜300mm2)IUD(MCu110和TCu220C IUD)的帶器妊娠率和脫落率類(lèi)似。

3.1.2 副反應(yīng)大多數(shù)婦女在放置IUD后均存在增加月經(jīng)量的問(wèn)題，特別是增加了銅表面積后，經(jīng)量可能更易增加。而釋放孕激素的曼月樂(lè)能為婦女帶來(lái)許多非避孕的益處，如減少月經(jīng)量和減輕疼痛等［1］。本次研究結(jié)果初步證實(shí):與高銅表面積IUD相比，使用曼月樂(lè)婦女月經(jīng)量增多、不規(guī)則出血和腰、腹痛等副反應(yīng)的發(fā)生率略低，而閉經(jīng)發(fā)生率稍高。

3.1.3 續(xù)用情況曼月樂(lè)與高銅表面積(≥300mm2)IUD以及MCu110 IUD的因癥取出率和續(xù)用率類(lèi)似。曼月樂(lè)因癥取出率低于TCu220C IUD，續(xù)用率高于TCu220C IUD。這可能是由于TCu220C IUD的支架結(jié)構(gòu)和銅套位置，使之與宮腔適應(yīng)性稍差，刺激宮壁影響宮縮，引起子宮排異反應(yīng)和內(nèi)膜損傷，以致置器婦女無(wú)法忍受而取出，繼而影響續(xù)用情況［1］。而其他IUD在TCu220C IUD的基礎(chǔ)上，無(wú)論支架結(jié)構(gòu)或銅套位置均作出改良，以適應(yīng)宮腔舒縮變化，本次研究發(fā)現(xiàn)曼月樂(lè)與其它型IUD相比，并未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。

本次評(píng)估結(jié)果提示:曼月樂(lè)IUD臨床綜合效果略?xún)?yōu)于TCu220C IUD，而與高銅表面積(≥300mm2)IUD和MCu110 IUD相比，則互有優(yōu)劣，尚無(wú)法得出明確結(jié)論。

3.2 局限性

本次系統(tǒng)評(píng)估發(fā)現(xiàn)，我國(guó)尚未對(duì)曼月樂(lè)的臨床使用效果開(kāi)展系統(tǒng)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)研究。所納研究中，隨機(jī)化過(guò)程均未完全或完整表述，個(gè)別研究組間樣本例數(shù)相差懸殊，且未描述組間匹配情況?？傮w而言，以隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)要求來(lái)評(píng)判所納研究，其研究質(zhì)量至少論文撰寫(xiě)質(zhì)量確實(shí)有許多仍需提高和改善之處。所納研究?jī)H出現(xiàn)部分CCT，其隨訪(fǎng)時(shí)間較短(僅2年)。此外，本次評(píng)估所納文獻(xiàn)數(shù)量較少，樣本量確定依據(jù)不明。多數(shù)研究未報(bào)告隨訪(fǎng)和失訪(fǎng)情況，部分研究未報(bào)告基線(xiàn)特征均衡情況，且多數(shù)未用生命表法計(jì)算?；谝陨系木窒扌裕狙芯繄F(tuán)隊(duì)將繼續(xù)跟蹤國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)的發(fā)表，以充實(shí)曼月樂(lè)臨床效果評(píng)價(jià)的可信性。

建議嚴(yán)格按照臨床研究設(shè)計(jì)要求開(kāi)展觀(guān)察年限為不少于3年的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，同時(shí)做好上市后監(jiān)測(cè)，以進(jìn)一步證實(shí)臨床綜合效果。

(本文觀(guān)點(diǎn)僅代表本課題組的學(xué)術(shù)觀(guān)點(diǎn)。感謝中華人民共和國(guó)科技部和國(guó)家人口計(jì)生委科技司的資助)

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