徐 瑛， 王建民，關(guān) 穎， 周冬亮，覃宏偉， 于 嵐

亞低溫能降低腦氧代謝率，抑制興奮性氨基酸釋放和細(xì)胞內(nèi)鈣超載，減少自由基的生成，具有顯著的腦保護(hù)作用［1］。依達(dá)拉奉則是一種活性抗氧化劑，能捕獲羥自由基，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，從而減少缺血半暗帶的面積，抑制遲發(fā)性神經(jīng)元壞死，減輕腦缺血引起的腦水腫及組織損害［2，3］，作為自由基清除劑的依達(dá)拉奉，無(wú)論在體內(nèi)還是體外實(shí)驗(yàn)中均被證實(shí)有神經(jīng)保護(hù)作用。二者聯(lián)合應(yīng)用理論上有助于改善腦梗死患者的預(yù)后［4］。最新的研究發(fā)現(xiàn)在缺氧條件下依達(dá)拉奉的腦保護(hù)作用的實(shí)現(xiàn)可能受溫度的潛在影響［5］。本研究將聯(lián)合應(yīng)用亞低溫和依達(dá)拉奉與單獨(dú)應(yīng)用依達(dá)拉奉及常規(guī)治療患者進(jìn)行比較，探討聯(lián)合應(yīng)用亞低溫和依達(dá)拉奉對(duì)腦梗死的近、遠(yuǎn)期療效及影響療效的因素，為臨床聯(lián)合應(yīng)用亞低溫和依達(dá)拉奉治療腦梗死提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取我科2009年2月～2010年5月間收治急性腦梗死患者90例，發(fā)病時(shí)間2～71h，平均27.7h。所有患者的診斷符合第四屆全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的標(biāo)準(zhǔn)且均為第1次發(fā)病，經(jīng)頭部CT或MRI確診。排除有嚴(yán)重合并癥以及近期有手術(shù)史的患者。

患者入院后依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分入3組:亞低溫聯(lián)合依達(dá)拉奉治療組(A組)、依達(dá)拉奉治療組(B組)和常規(guī)治療組(C組)，每組30例，接受不同治療方案。A、B、C組的平均年齡分別為68.3 ±9.8、63.4 ±9.9、68.5 ±9.8 歲;男女比例分別為 1.3、1.5、2.3;平均發(fā)病時(shí)間分別為 26.9 ± 22.1h、29.4 ±22.4h、26.8 ±18.6h;基礎(chǔ)體溫分別為 36.6 ±0.3℃、36.5 ±0.2℃、36.7 ±0.5℃，入院 NIHSS 評(píng)分分別為 7.2 ±4.0、7.7 ±3.6、6.6 ±4.2。以上指標(biāo)各組間無(wú)顯著差異(P ＞0.05)。

1.2 治療方法 (1)A組患者在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上，盡早(2h內(nèi))加用P＆C-A型降溫毯持續(xù)亞低溫(32～35℃)治療48h，之后自然復(fù)溫。在開(kāi)始亞低溫治療同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用依達(dá)拉奉針劑30mg以生理鹽水100ml稀釋后靜脈滴注，30min內(nèi)滴完，每隔12h一次，共用14d。(2)B組患者在常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上，應(yīng)用依達(dá)拉奉針劑30mg以生理鹽水100ml稀釋后靜脈滴注，30min內(nèi)滴完，每隔12h一次，共用14d。(3)C組患者按常規(guī)藥物(阿司匹林、奧扎格雷)治療，不進(jìn)行亞低溫或依達(dá)拉奉治療。3組在隨訪(fǎng)期嚴(yán)格執(zhí)行腦梗死二級(jí)預(yù)防方案，控制患者的血壓、血糖、血脂等指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo) 患者入院時(shí)、治療后14d、治療后90d時(shí)均進(jìn)行一次臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分(NIHSS)、改良Bathel指數(shù)量表評(píng)分、總的生活能力狀態(tài)的評(píng)級(jí)(評(píng)定時(shí)的病殘程度)。治療后180d時(shí)隨訪(fǎng)進(jìn)行Bathel指數(shù)量表評(píng)分和生活能力評(píng)分。記錄患者治療中的不良反應(yīng)及腦梗死復(fù)發(fā)和死亡情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料的組間比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料采用列聯(lián)表χ2檢驗(yàn)，變量之間的相關(guān)性采用二元變量的person相關(guān)分析。顯著性水平設(shè)為0.05。

2 結(jié)果

2.1 各組治療后不同時(shí)間NIHSS評(píng)分和Bathel評(píng)分的比較 NIHSS評(píng)分在治療后14d組間無(wú)顯著差異，90d后差異顯著(P=0.044)，組間兩兩比較顯示治療后90dA組評(píng)分顯著低于C組(P=0.013)。Bathel評(píng)分在治療后14d和90d后組間無(wú)顯著差異，180d后差異顯著(P=0.014);組間兩兩比較顯示治療后180dA組評(píng)分顯著低于C組(P=0.004)(見(jiàn)表1)。

表1 各治療組治療后不同時(shí)期NIHSS和改良Bathel評(píng)分

2.2 患者生活能力和總體療效的評(píng)價(jià) 各組患者2級(jí)以上生活能力在治療后14d時(shí)無(wú)顯著差異，在90d及180d時(shí)差異顯著(P值分別為0.033和0.001);治療后14d和90d時(shí)各組患者治愈率無(wú)顯著差異，180d時(shí)差異顯著(P值為0.000)(見(jiàn)表2)。

表2 治療后不同時(shí)間各組患者生活能力和總體療效的比較［n(%)］

2.3 年齡、發(fā)病時(shí)間、基礎(chǔ)體溫、脈搏、血壓等指標(biāo) 與患者治療后 14d、90d的 NIHSS評(píng)分及 0～14d和 14～90dNIHSS評(píng)分的變化值進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示A組患者的基礎(chǔ)體溫、收縮壓、舒張壓與治療后14～90d的NIHSS評(píng)分差值存在顯性正相關(guān)(person相關(guān)系數(shù)分別為0.385、0.539和0.386;P 值分別為 0.036、0.002 和 0.035)，而與其他指標(biāo)無(wú)顯著相關(guān)性。其他各組上述指標(biāo)間未發(fā)現(xiàn)存在顯著相關(guān)性。

2.4 不良反應(yīng) A、B組患者隨訪(fǎng)180d無(wú)復(fù)發(fā)病例，C組患者中在治療后4、5、180d時(shí)各有1例復(fù)發(fā)。B組死亡2例，均為大面積腦梗死患者，死因?yàn)樾∧X幕切跡疝。亞低溫治療過(guò)程中未觀察到特殊不良反應(yīng)。研究過(guò)程中無(wú)中途退出病例。

3 討論

亞低溫可能通過(guò)如下機(jī)制起到腦保護(hù)的作用:(1)降低腦細(xì)胞代謝;(2)減少細(xì)胞毒性物質(zhì)的形成，延緩缺血半暗帶內(nèi)神經(jīng)元凋亡速度;(3)保護(hù)血腦屏障，減輕腦水腫;(4)抑制自由基的產(chǎn)生［6］。研究顯示亞低溫在降低細(xì)胞能量代謝、減少耗氧量和減輕細(xì)胞損傷的同時(shí)，能減輕缺血后血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和平衡血管舒縮功能失調(diào)，從而使缺血區(qū)腦血流量增加及降低再灌注時(shí)的高灌注，且能促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)的建立［7］。研究還表明，亞低溫可顯著降低腦缺血-再灌注損傷后腦組織中腫瘤壞死因子-A(TNF-α)的水平，故而起到腦保護(hù)作用［8］。因此，亞低溫的腦保護(hù)作用可能是通過(guò)多種途徑實(shí)現(xiàn)的。而研究表明，依達(dá)拉奉腦保護(hù)作用的實(shí)現(xiàn)，極有可能與溫度相關(guān)［5］。

從本研究結(jié)果看到，在治療后14d，NIHSS和Bathel評(píng)分在組間均無(wú)顯著差異，而在治療后90d的NIHSS評(píng)分和治療后180d的Bathel評(píng)分，亞低溫聯(lián)合依達(dá)拉奉治療組要顯著優(yōu)于對(duì)照組，單用依達(dá)拉奉組與對(duì)照組間沒(méi)有顯著差異。針對(duì)患者綜合能力和療效的評(píng)價(jià)也提示在治療后180d，采用亞低溫治療的患者療效要顯著優(yōu)于對(duì)照組，顯示出亞低溫聯(lián)合依達(dá)拉奉治療在遠(yuǎn)期療效上的優(yōu)越性。有研究發(fā)現(xiàn)亞低溫治療患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分在30d時(shí)明顯優(yōu)于常規(guī)治療患者［6］，我們的研究顯示亞低溫聯(lián)合依達(dá)拉奉治療對(duì)神經(jīng)功能改善的優(yōu)勢(shì)可能要在更長(zhǎng)的時(shí)間后體現(xiàn)出來(lái)。亞低溫聯(lián)合依達(dá)拉奉治療腦梗死，與單用依達(dá)拉奉治療比較，突出體現(xiàn)在能有效改善患者在治療后90d至180d的療效。因此，著眼于腦梗死患者的長(zhǎng)期療效，本研究結(jié)果建議在有條件的情況下，盡可能采用亞低溫聯(lián)合依達(dá)拉奉的治療方案。

本研究結(jié)果還顯示，亞低溫聯(lián)合依達(dá)拉奉治療患者的基礎(chǔ)體溫與NIHSS從14～90d的評(píng)分變化呈顯性正相關(guān)，而依達(dá)拉奉組和對(duì)照組中則未見(jiàn)此相關(guān)性，提示患者接受亞低溫治療的療效可能與患者的基礎(chǔ)體溫存在相關(guān)性。亦即患者基礎(chǔ)體溫越高，14～90d之間NIHSS評(píng)分的改善越明顯，提示亞低溫治療的遠(yuǎn)期效果，除與治療方法本身有關(guān)外，還與患者的基礎(chǔ)體溫相關(guān)。基礎(chǔ)體溫越高，接受亞低溫治療對(duì)14～90d間NIHSS評(píng)分的改善可能越顯著。

關(guān)于亞低溫治療的時(shí)間窗，有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦缺血4h以?xún)?nèi)開(kāi)始亞低溫效果較理想，8小時(shí)開(kāi)始亞低溫仍有腦保護(hù)作用，提示缺血4h內(nèi)開(kāi)始低溫可能是較理想的治療時(shí)間窗［7］。本研究A組患者中發(fā)病時(shí)間8h以?xún)?nèi)者8例，8～70h者22例，二者14d、90d及180dNIHSS和Bathel評(píng)分及療效的預(yù)后均無(wú)明顯差異(P＞0.05)，因此認(rèn)為即便發(fā)病時(shí)間較長(zhǎng)，采用亞低溫聯(lián)合依達(dá)拉奉治療仍有助于神經(jīng)功能的恢復(fù)。目前樣本量較小，可待擴(kuò)大樣本量后進(jìn)一步研究。

綜上所述，亞低溫聯(lián)合依達(dá)拉奉治療有助于改善腦梗死的遠(yuǎn)期療效。亞低溫一方面通過(guò)直接的腦保護(hù)作用，另一方面通過(guò)間接提高依達(dá)拉奉對(duì)缺氧狀態(tài)下神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用，起到改善腦梗死預(yù)后的效果。

［1］Martin-Schild S，Hallevi H，Shaltoni H，et al.Combined neuroprotective modalities coupled with thrombolysis in acute ischemic stroke:a pilot study of caffeinol and mild hypothermia［J］.J Stroke Cerebrovasc Dis，2009，18(2):86-96.

［2］李少明，鄭 東.依達(dá)拉奉治療急性腦梗死的療效及對(duì)自由基含量的影響［J］.中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，2009，(5):302-303.

［3］Nakase T，Yoshioka S，Suzuki A.Free radical scavenger，edaravone，reduces the lesion size of lacunar infarction in human brain ischemic stroke［J］.BMC Neurol，2011，11(1):39.

［4］Scholler K，Zausinger S，Baethmann A，et al.Neuroprotection in ischemic stroke-combination drug therapy and mild hypothermia in a rat model of permanent focal cerebral ischemia［J］.Brain Res，2004，1023(2):272-278.

［5］Shibuta S，Varathan S，Kamibayashi T，et al.Small temperature variations alter edaravone-induced neuroprotection of cortical cultures exposed to prolonged hypoxic episodes［J］.Br J Anaesth，2010，104(1):52-58.

［6］徐彥立，王景超，張思森.亞低溫對(duì)腦梗死IL-6和sICAM-1表達(dá)的影響［J］.中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2010，13(3):15-18.

［7］梅志忠，李承晏.大鼠腦缺血及再灌注損傷的亞低溫治療時(shí)間窗研究［J］.卒中與神經(jīng)疾病雜志，2001，8(4):209-212.

［8］雷 進(jìn)，李勁濤，尹 昭，等.亞低溫對(duì)急性腦缺血再灌注大鼠TNF-α 表達(dá)的影響［J］.解剖與臨床，2008，13(3):176-180.