李文英 張曉峰 曹淑紅 閆繼霞 龐艷玲 宋春惠 (平頂山市第二人民醫(yī)院外科，河南 平頂山 467000)

胰腺癌是消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤之一，由于其早診困難，惡性度高，進展迅速，治療困難，僅5% ～15%的胰腺癌患者可做胰腺癌根治性切除，且5年生存率仍不過20%，中位生存期僅12個月〔1〕。傳統(tǒng)的“三大戰(zhàn)役”(手術(shù)、化療、放療)的療效不滿意，預(yù)后極差。許多因素可對胰腺癌術(shù)后的生存產(chǎn)生影響。本文對我院收治的115例胰腺癌術(shù)后患者的臨床資料進行回顧性分析，并應(yīng)用Cox比例風(fēng)險模型對影響預(yù)后的有關(guān)因素進行篩選。旨在為胰腺癌合理防治提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 資料來源 選擇1995年1月至2007年1月在我院手術(shù)治療的胰腺癌患者，均經(jīng)病理診斷確診，截至2010年1月隨訪到臨床資料完整病例115例。男82例，女33例，年齡33～78歲，中位年齡60歲。胰頭癌78例，胰體尾癌28例，彌散癌9例;根治性切除術(shù)47例，姑息性手術(shù)68例;國際抗癌聯(lián)盟(UICC)TNM分期:I期17例，Ⅱ期43例，Ⅲ期39例，Ⅳ期16例;術(shù)后用5-氟脲嘧啶，絲裂霉素，吡喃阿霉素，順鉑等2～3種組合化療2～6個療程。

1.2 確定研究變量 根據(jù)中國知網(wǎng)(CNKI)，循證醫(yī)學(xué)網(wǎng)，美國國家醫(yī)學(xué)圖書館等數(shù)據(jù)庫提供的循證信息，查閱原始病例，初步擬定采集以下資料:性別，年齡，腫瘤大小，腫瘤部位，胰周浸潤，腫瘤分化程度，UICC-TNM分期，遠隔臟器轉(zhuǎn)移，手術(shù)方式，術(shù)后化療等。

1.3 隨訪 預(yù)設(shè)最長隨訪期3年，以月為測量單位，生存時間從手術(shù)日期算起，存活或死于其他病者作為截尾值處理。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采集資料雙錄入Excel電子表格，導(dǎo)入SPSS 16.0統(tǒng)計軟件分析，Kaplan-Meier法計算暴露于不同因素下的生存率，組間比較Log Rank檢驗和Breslow檢驗。Life Tables法考察不同時期的死亡風(fēng)險。影響預(yù)后的因素用Cox比例風(fēng)險分析，單因素分析有意義的因素再進行多因素分析以篩選顯著因素。

2 結(jié)果

2.1 生存情況 截止預(yù)定隨訪期115例患者共101例死亡，14例生存，平均生存時間13.035個月(95%CI:10.941～15.128)，中位生存時間8 個月(95%CI:6.030 ～9.970)，1、2、3年生存率分別是33.90%、19.10%和12.20%。術(shù)后7～9個月死亡風(fēng)險最高。

2.2 單因素Cox比例風(fēng)險分析 以生存狀態(tài)為結(jié)局變量，生存=0，死亡=1。胰腺癌術(shù)后3年生存率與腫瘤大小、胰周浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、分化程度、手術(shù)方式、遠隔臟器轉(zhuǎn)移及術(shù)后化療相關(guān)聯(lián)，性別、年齡、腫瘤部位與預(yù)后的相關(guān)性未得到統(tǒng)計學(xué)證實，見表1。

表1 胰腺癌生存情況及單因素Cox比例風(fēng)險分析

2.3 多因素Cox比例風(fēng)險分析 以單因素分析有統(tǒng)計意義的因素為自變量，變量數(shù)值化見表1?；跐M足條件逐步前進法回歸，保留在方程中的協(xié)變量有:淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、遠隔臟器轉(zhuǎn)和手術(shù)方式，見表2。

表2 影響胰腺癌預(yù)后的多因素Cox比例風(fēng)險回歸結(jié)果

2.4 死亡風(fēng)險方程 根據(jù)多因素Cox回歸結(jié)果，建立死亡風(fēng)險方程，h(t，X)/h0(t)=EXP〔1.261淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 +0.427(TNM分期=Ⅱ期)+0.630(TNM分期=Ⅲ期)+0.717(TNM分期=Ⅳ期)+1.652遠隔臟器轉(zhuǎn) +0.765手術(shù)方式〕，其中EXP(X)為死亡風(fēng)險指數(shù)，計算每個病例的風(fēng)險指數(shù)值，在第25和75百分位截取分為預(yù)后良、中和差三組，三組累計生存率比較:Log Rank 檢驗(Mantel-Cox)χ2=12.602，P=0.002，Breslow 檢驗 (Generalized Wilcoxon)χ2=12.602，P=0.001。

3 討論

消化道腫瘤(如胃癌、結(jié)腸癌等)術(shù)后長期生存率均比以前有明顯提高完全得益于診治技術(shù)的進步，而唯獨胰腺癌生存狀況沒有明顯改善，其因在于:胰腺的解剖位置深在，胰腺癌早期癥狀隱匿和非特異，使得85%胰腺癌確診時處于進展期〔2〕，即使切除了腫瘤，多數(shù)術(shù)后也很快出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。徐克成等〔3〕研究顯示胰腺癌 6，12，18，36 個月的生存率僅 35.6%，20.3%，15.9%和 6.2%。本資料 1、2、3年生存率分別是33.90%、19.10%和12.20%，且術(shù)后7～9個月死亡風(fēng)險最高，說明胰腺癌患者預(yù)后極差。

影響預(yù)后的因素有:手術(shù)時的TNM分期、腫瘤大小〔4〕、年齡〔5〕、黃疸、腹水、術(shù)前腫瘤標(biāo)記物(CA19-9)和胰腺單克隆2型抗體(DUPAN-2)水平同時升高〔6〕、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)〔7〕、脫氧誘導(dǎo)因子-1 α (HIF-1α)，脫乙酰基酶 1 等表達水平〔8〕、腫瘤內(nèi)微血管密度參數(shù)〔9〕等。本組資料單因素分析表明:腫瘤越大、胰周浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠隔臟器轉(zhuǎn)移、高TNM分期、低組織分化者預(yù)后不良，根治性手術(shù)方式和術(shù)后化療可在一定程度上改善患者的預(yù)后。當(dāng)多種因素共存于同一個體時，由于各因素間的作用交織嵌套，為了明確單一因素對胰腺癌手術(shù)預(yù)后影響的權(quán)重，并剔除混雜或重疊因素，本研究結(jié)果顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期、遠隔臟器轉(zhuǎn)移和手術(shù)方式是影響胰腺癌術(shù)后預(yù)后的最顯著因素。

幾乎所有研究表明，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的胰腺癌患者，預(yù)后差于未轉(zhuǎn)移者〔10〕。這一點在其他部位腫瘤也得到了肯定。本組資料在校正了其他影響因素后，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者死亡的風(fēng)險是無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的 3.529倍(95%CI:2.302～5.410，P=0.000)。因此，術(shù)中應(yīng)進行廣泛的淋巴結(jié)廓清以獲得真正的顯微鏡下的根治性切除，以改善預(yù)后〔11〕。但問題是如何確認是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，推薦術(shù)中冰凍切片應(yīng)作為常規(guī)檢查項目，由此可避免早期復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，提高生存期。

TNM分期是一個公認的影響胰腺癌預(yù)后的獨立因素，早期胰腺癌的生存期遠長于晚期患者。洪國斌等〔12〕對102例胰腺癌的Cox風(fēng)險分析證明:Ⅳ期患者死亡風(fēng)險是Ⅲ期患者的11.340倍(95%CI:5.862～21.940)，這就要求我們盡可能早發(fā)現(xiàn)、早診斷，以求得盡早的治療時間和最佳的治療效果。

國外資料表明胰腺癌就診時有50%發(fā)生了肝、腹膜等遠隔臟器的轉(zhuǎn)移，通過血行播散而遠隔轉(zhuǎn)移者突出影響胰腺癌患者術(shù)后預(yù)后。本資料發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移者共56例，死亡風(fēng)險是無轉(zhuǎn)移者的5.220倍(95%CI:3.316～8.217)，支持相關(guān)研究結(jié)果〔13〕。其預(yù)后不良的原因在于喪失了根治手術(shù)機會。VEGF是癌癥患者血行播散的重要原因，胰腺癌常有VEGF及其受體的過度表達〔14〕，從而形成新的轉(zhuǎn)移灶，導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)。

目前為止，手術(shù)治療仍是根治胰腺癌的首選。只有根治性切除腫瘤組織，才可能獲得較長的生存時間。關(guān)于手術(shù)方式與預(yù)后的關(guān)系尚無一致的研究結(jié)果〔15，16〕。本資料姑息性手術(shù)死亡的風(fēng)險是根治術(shù)的2.148倍，P=0.001，總體來看姑息性治療的患者，生存時間很少超過10個月。胰腺癌根治性手術(shù)是將可疑轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)一并清掃，無癌細胞殘留，即切除邊緣組織學(xué)檢查腫瘤細胞陰性。姑息性手術(shù)是因為術(shù)時癌腫較晚，癌細胞有遠隔臟器轉(zhuǎn)移，為緩解癥狀所實行的暫行方法，相對于根治術(shù)，因為有癌細胞殘留，術(shù)后復(fù)發(fā)的可能性增加〔17〕。由此提示早期診斷行根治術(shù)是延長生存時間的可行辦法。

本資料單因素分析中腫瘤大小、胰周浸潤、分化程度和術(shù)后化療與預(yù)后相關(guān)聯(lián)，多因素分析時未能入選，但并不能認為這些因素對預(yù)后的影響不重要，可能是這些因素與獨立因素有高度共線性，多因素分析時的作用強度減弱。有關(guān)這些因素對預(yù)后的影響作用仍然需要進一步研究佐證。本研究尚有很多影響預(yù)后的因素沒有涉及，如腫瘤細胞中的DNA含量，手術(shù)醫(yī)師的手術(shù)技巧，MT1-MMP和 MMP-2表達〔18〕，乙酰肝素酶表達〔19〕等。隨著生命科學(xué)特別是分子生物學(xué)的飛速發(fā)展，人們需要重新審視胰腺腫瘤的生存情況，其預(yù)后也需要納入新的元素進行分析。

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