李利陽，楊 蕾

(陜西省寶雞市第二人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，陜西寶雞721000)

隨著肥胖癥和代謝綜合征在世界范圍的流行，非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver diseases，NAFLD)增長迅速且呈低齡化發(fā)病趨勢，已成為21世紀(jì)全球重要的公共健康問題之一，亦是我國愈來愈重視的慢性肝病問題［1］。NAFLD 能較直觀地反映體內(nèi)脂肪沉積的各種危險(xiǎn)因素，本文通過觀察非糖尿病患者不同程度脂肪肝相關(guān)因素的分析，探討其與胰島素抵抗的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選擇我院2009年9月至2011年3月門診體檢以及住院非糖尿病非酒精性脂肪肝患者238例(依照2010年非酒精性脂肪肝診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］;空腹血糖 ＜7.0 mmol/L，餐后 2 h 血糖＜11.0 mmol/L)，其中男152例，女86例。年齡36～81歲，平均(57.4±13.9)歲。體檢正常者64例作為對(duì)照組，年齡性別構(gòu)成無明顯差異，有可比性。剔除條件:①長期大量飲酒史;②病毒性肝炎、藥物性肝病、自身免疫性肝病、肝豆?fàn)詈俗冃?③膽道梗阻全胃腸外營養(yǎng)、炎癥性腸病、甲狀腺功能減退癥、惡性腫瘤;④嚴(yán)重感染或發(fā)熱患者;⑤心力衰竭、呼吸衰竭;⑥長期服用導(dǎo)致脂肪肝的藥物(如胺碘酮、甲氨蝶呤、糖皮質(zhì)激素等)。

1.2 方法

1.2.1 測量指標(biāo) 所有觀察對(duì)象均測量身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI=體質(zhì)量/身高2);腰圍、臀圍，計(jì)算腰臀比值(waist-hip ratio，WHR=腰圍/臀圍);禁食12 h后，次晨采靜脈血，測定丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、C 反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、血尿酸(uric acid，UA)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)、空腹血糖(fasting blood-glucose，F(xiàn)BG)、空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS);留取小便行尿微量白蛋白(urine albumin trace，uAlb)、尿肌酐(creatinine，Cr)測定;進(jìn)食100 g饅頭標(biāo)準(zhǔn)餐后 0.5、1、2、3 h 采靜脈血行血糖、胰島素的測定;測定踝臂指數(shù)(ankle-brachial index，ABI=踝部收縮壓/臂部收縮壓);行頸部血管彩超觀察頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度(intima-media thickness，IMT)，由專門醫(yī)師檢測。

1.2.2 脂肪肝的B超診斷標(biāo)準(zhǔn) ①肝區(qū)近場回聲彌漫性增強(qiáng)(強(qiáng)于腎臟和脾臟)，遠(yuǎn)場回聲逐漸衰減。②肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清。③肝臟輕至中度腫大，邊緣角圓鈍。④彩色多普勒血流顯像提示肝內(nèi)彩色血流信號(hào)減少或不易顯示，但肝內(nèi)血管走向正常。⑤肝右葉包膜及橫膈回聲顯示不清或不完整。具備上述第1項(xiàng)及第2～4項(xiàng)中一項(xiàng)者為輕度脂肪肝;具備上述第1項(xiàng)及第2～4項(xiàng)中兩項(xiàng)者為中度脂肪肝;具備上述第1項(xiàng)及第2～4項(xiàng)中兩項(xiàng)和第5項(xiàng)者為重度脂肪肝。CT標(biāo)準(zhǔn):肝臟密度普遍降低，肝/脾CT值比較，0.7 ＜ 輕度 ＜10，0.5 ＜ 中度 ≤0.7，重度≤0.5［11］。

1.2.3 胰島素抵抗的評(píng)估 胰島素抵抗的評(píng)價(jià)方法采用穩(wěn)態(tài)模式評(píng)估法的胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMA-IR)=FBG×FINS/22.5;β細(xì)胞功能指數(shù)(HOMA B-cell function index，HBCI);早相胰島素分泌指數(shù)ΔI30/ΔG30;晚相胰島素分泌指數(shù)I30～120AUC/G30～120AUC。

1.2.4 胰島素抵抗標(biāo)準(zhǔn) 選取本次研究中HOMA-IR的均值2.57為標(biāo)準(zhǔn)，大于此值為陽性;HBCI的均值79.54 為標(biāo)準(zhǔn)，小于此值為陽性;ΔI30/ΔG30的均值2.55為標(biāo)準(zhǔn)，小于此值為陽性;I30～120AUC/G30～120AUC的均值2.20為標(biāo)準(zhǔn)，小于此值為陽性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用NOSA軟件統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用率表示，采用率的u檢驗(yàn)。P＜0.05示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 脂肪肝組患者與非脂肪肝組體檢者相關(guān)因素的比較 脂肪肝患者在 ALT、UA、IMT、ABI、FIB、uAlb/Cr、CRP、BMI、WHR 等方面與非脂肪肝者相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)(表1)。

表1 脂肪肝組患者與非脂肪肝組體檢者相關(guān)因素

2.2 不同程度脂肪肝組患者、非脂肪肝組體檢者胰島素抵抗比較 不同程度的脂肪肝患者，其胰島素抵抗指數(shù)、β細(xì)胞功能指數(shù)、早相胰島素分泌指數(shù)相比較，之間存在著差異性(P＜0.05)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;而晚相胰島素分泌指數(shù)比較，無顯著性差異(P＞0.05)。提示隨著脂肪肝程度的加重，患者胰島素抵抗加重，β細(xì)胞功能減退程度以及早相胰島素分泌減低亦隨之加重;而晚相胰島素分泌尚無明顯差異(表2)。

2.3 非酒精性脂肪肝患者與對(duì)照組患者胰島素抵抗發(fā)生率的比較 脂肪肝組患者胰島素抵抗指數(shù)、β細(xì)胞功能指數(shù)、早相胰島素分泌指數(shù)的陽性率高于非脂肪肝組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);而兩組晚相胰島素分泌指數(shù)陽性率比較則無顯著性差異(P＞0.05)。說明脂肪肝患者胰島素抵抗增高，而β細(xì)胞功能、早相胰島素分泌則減退(表3)。

表2 不同程度脂肪肝組患者、非脂肪肝組體檢者胰島素抵抗比較 (%)

表3 非酒精性脂肪肝患者與對(duì)照組患者胰島素抵抗發(fā)生率的比較 (%)

3 討論

非酒精性脂肪肝是代謝紊亂在肝臟的臨床表現(xiàn)，胰島素抵抗是發(fā)病的關(guān)鍵［2］。由于腹部肥胖的真正風(fēng)險(xiǎn)在于內(nèi)臟脂肪堆積［3］。研究顯示，NAFLD比BMI所反應(yīng)的總體肥胖和腰圍所提示的內(nèi)臟性肥胖更能預(yù)測危險(xiǎn)因素的聚集［1］。而中心性肥胖又以內(nèi)臟型肥胖為主，表現(xiàn)為脂肪肝。因此，本次研究旨在探討IR和脂肪肝兩者的相互關(guān)系。

研究發(fā)現(xiàn)，與胰島素抵抗密切相關(guān)的指標(biāo)，如BMI、WHR、UA、CRP、uAlb/Ucr值、FIB、HOMA-IR在非酒精性脂肪肝組顯著升高，有研究顯示胰島素抵抗是NAFLD最強(qiáng)的預(yù)測因子［4］;而且提示血管硬化的指標(biāo)IMT、ABI指數(shù)等在非酒精性脂肪肝組亦是明顯升高。有研究對(duì)NAFLD患者隨訪6～15年，代謝綜合征、2型糖尿病和冠心病發(fā)病率顯著增高［5］。

有研究顯示，NAFLD患者都存在周圍組織和肝臟的胰島素抵抗，而且其嚴(yán)重程度與NAFLD病情進(jìn)展相關(guān)［6］，這與本研究所得結(jié)果是一致的。重度脂肪肝的胰島素抵抗指數(shù)明顯高于輕度脂肪肝，提示其抵抗程度是增加的。而重度脂肪肝的早相胰島素分泌指數(shù)明顯低于輕度脂肪肝，說明其早相胰島素分泌是減退的。研究［7］認(rèn)為胰島素抵抗參與了非酒精性脂肪肝的發(fā)生和發(fā)展。胰島素抵抗主要通過兩個(gè)途徑導(dǎo)致脂肪在肝細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)積:加強(qiáng)周圍組織脂肪分解和高胰島素血癥。胰島素抵抗可減弱和(或)破壞胰島素對(duì)脂肪代謝的調(diào)節(jié)作用，增加脂質(zhì)溶解，提高循環(huán)中血游離脂肪酸濃度，血清中游離脂肪酸增多，而肝細(xì)胞對(duì)脂肪酸的高攝入導(dǎo)致線粒體氧化超載，加重肝細(xì)胞內(nèi)脂肪酸的儲(chǔ)積。同時(shí)，增多的血游離脂肪酸也可直接經(jīng)門靜脈排至肝臟，造成肝細(xì)胞內(nèi)血游離脂肪酸蓄積;高胰島素血癥時(shí)糖降解增加，從而增加脂肪酸的合成，使三酰甘油儲(chǔ)積增加，聚集在肝細(xì)胞質(zhì)中，形成脂肪肝。

大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為胰島素抵抗和肝臟脂肪累積起關(guān)鍵作用;而肝臟脂肪變性又加重了胰島素抵抗［8］。Roland等［9］提出非酒精性脂肪肝不但與胰島素抵抗伴隨，還是胰島素抵抗的早期標(biāo)志。游離脂肪酸增多，可以通過抑制胰島素釋放、干擾胰島素對(duì)血糖的正常作用來加重胰島素抵抗;增多的游離脂肪酸還可阻斷酪氨酸磷酸化的細(xì)胞信號(hào)。出現(xiàn)異常絲氨酸和蘇氨酸磷酸化非信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)［10］，從而加重胰島素抵抗。肝臟B超作為一種簡便、費(fèi)用低、無創(chuàng)、脂肪肝檢出率高的一項(xiàng)常規(guī)檢查，及早進(jìn)行肝臟B超篩查，對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)代謝紊亂具有重要的臨床意義。治療NAFLD的首要目標(biāo)為改善胰島素抵抗，防治代謝綜合征及其相關(guān)終末期器官病變，對(duì)其發(fā)生糖尿病、心血管疾病等危險(xiǎn)性進(jìn)行全面評(píng)估，對(duì)處于不同危險(xiǎn)等級(jí)的人群進(jìn)行不同力度的干預(yù)，從而改善患者生活質(zhì)量和延長存活時(shí)間。

［1］Fan JG，F(xiàn)arrell GC.Epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease in China［J］.Hepatol，2009，50(1):204-210.

［2］范建高，曾民德.脂肪性肝病［M］.北京:人民衛(wèi)生出版社，2005:200-229.

［3］Te Sligte K，Bourass I，Sels JP，et al.Non-alcoholic steatohepatitis:review of a growing medical problem［J］.Eur J Intern Med，2004，15(1):10-21.

［4］Cave M，Deaciuc I，Mendez C，et al.Nonalcoholic fatty liver disease:predisposing factors and the role of nutrition［J］.Nutr Biochem，2007，18(3):184-195.

［5］Vuppalanchi R，Chalasani N.Non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis:selected practical issues in their evaluation and management［J］.Hepatology，2009，49(3):306-317.

［6］Marchesini G，Brizi M，Bianchi G，et al.Nonalcoholic fatty liver disease:a feature of the metabolic syndrome［J］.Diabetes，2001，50(8):1844-1850.

［7］Pirgon O，Bilgin H，Tolu I，et al.Correlation of insulin sensitivity with bone mineral status in obese adolescents with non-alcoholic fatty liver disease［J］，Clin Endocrinol(Oxf)，2011，3(8):1365.

［8］Lindh M，Hannoun C，Dhillon AP，et al.Core promoter mutations and genotypes in relation to virus replicatio and liver damage in East Asian hepatitis B virus carriers［J］.J Infect Dis，1999，179(4):775-782.

［9］Roland M，F(xiàn)airbank J.The Roland-Morris disability questionnaire and the oswestry disability questionnaire［J］.Spine，2000，25(24):3115-3124.

［10］Liu YF，Hersehkovitz A，Bouraz-Halfon S，et al.Serine phosphorylaien roximal to its phosphorosine binding domain inhibits insulin receptor substrate 1 function and Promotes insulin resistance［J］.Mol Cell Biol，2004，24(21):960-966.