周丹菲 楊拴盈 蔣梅花 李 維 劉曉麗 戎彪學(xué) 張 薇

支氣管肺癌是目前世界上發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤，因其缺乏特異性的癥狀和體征，難以在疾病的早期被發(fā)現(xiàn)和確診，并被認(rèn)為是目前世界上對(duì)人類(lèi)健康和生命威脅最大的惡性腫瘤［1］。臨床研究表明，原位癌治愈率接近100%，Ⅰ期支氣管肺癌患者的5年生存率達(dá)60% ～90%，而Ⅲb和Ⅳ期患者的5年生存率僅5% ～20%。提示早期(原位癌和Ⅰ期癌)診斷是改善支氣管肺癌預(yù)后的關(guān)鍵［2］。痰細(xì)胞學(xué)檢查是對(duì)高危人群進(jìn)行篩查及發(fā)現(xiàn)早期支氣管肺癌、尤其是隱性支氣管肺癌的較為有效的方法。然而該方法的陽(yáng)性診斷率一直難以提高，漏診問(wèn)題較為突出［3］。液基薄層細(xì)胞學(xué)檢測(cè)技術(shù)(liquid based cytology test，LCT)是一種新型的細(xì)胞制片技術(shù)，通過(guò)去除標(biāo)本內(nèi)的黏液、雜質(zhì)及炎性細(xì)胞，制成背景清晰的薄層涂片，在婦科腫瘤細(xì)胞學(xué)診斷上應(yīng)用較為廣泛并有效提高了癌前病變的檢出率［4-5］。有研究［6-7］報(bào)道，將LCT應(yīng)用于痰液等呼吸道標(biāo)本的制備，亦有效提高了肺部腫瘤性病變的診斷靈敏度，對(duì)其在支氣管肺癌早期診斷中的價(jià)值作出了不同程度的肯定，然而獨(dú)立研究的樣本量較少，有一定的局限性。因此，為了正確、科學(xué)的評(píng)價(jià)應(yīng)用痰細(xì)胞學(xué)液基薄層檢測(cè)技術(shù)在支氣管肺癌診斷中的價(jià)值，我們收集公開(kāi)發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

資料與方法

一、資料來(lái)源

從PubMed、Cochrane、ISI Web of Knowledge、Springerlink等英文數(shù)據(jù)庫(kù)及中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普高級(jí)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)檢索1990年1月至2011年2月公開(kāi)發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。英文檢索詞為lung cancer/carcinoma、sputum、liquid-based、ThinPrep、AutoCyte、TCT、LCT、LBP。中文檢索詞為支氣管肺癌/肺部腫瘤、痰、液基薄層。為避免漏查，采用手工檢索及網(wǎng)上檢索結(jié)合的方法，并對(duì)檢索到的文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)進(jìn)行補(bǔ)充檢索。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):①研究類(lèi)型為診斷性研究;②研究主題為痰細(xì)胞學(xué)液基薄層檢測(cè)技術(shù)在支氣管肺癌診斷中的價(jià)值;③研究對(duì)象包括支氣管肺癌及易誤診為的支氣管肺癌的肺部良性病變，支氣管肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)為病理學(xué)診斷或明確的臨床診斷(胸部X線或CT顯示有明確肺部腫物，伴明確轉(zhuǎn)移灶并實(shí)施放化療者);④原始資料完整可提取四格表;⑤檢測(cè)方法為L(zhǎng)CT。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)

排除標(biāo)準(zhǔn):①述評(píng)、綜述、文摘及案例報(bào)道等文獻(xiàn)材料;②未設(shè)對(duì)照組或?qū)φ战M包括正常人群;③分組混亂，不能提取相關(guān)數(shù)據(jù);④樣本量小于30;⑤臨床資料描述不詳，無(wú)組織病理或明確的臨床診斷為參考標(biāo)準(zhǔn)。

3.文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

篩選所得文獻(xiàn)的質(zhì)量分級(jí)主要參照診斷試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［8］，由2名評(píng)價(jià)者獨(dú)立提取資料并交叉核對(duì)，確保文獻(xiàn)提取和質(zhì)量分析的結(jié)果具有一致性，意見(jiàn)不一致時(shí)，經(jīng)討論決定或向?qū)＜易稍兘鉀Q。結(jié)合具體情況如下:①是否設(shè)立“金標(biāo)準(zhǔn)”或參考標(biāo)準(zhǔn);②是否與金標(biāo)準(zhǔn)或參考標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行獨(dú)立的對(duì)比;③該資料的對(duì)比分析是否采用盲法;④是否連續(xù)納入研究對(duì)象，是否包括臨床實(shí)踐中將使用該診斷試驗(yàn)的各種病人;⑤是否用正確的方法確定臨界值;⑥是否提供可供計(jì)算靈敏度、特異度、似然比的數(shù)據(jù);⑦診斷試驗(yàn)是否具有可重復(fù)性;⑧對(duì)退出研究的病例是否做出解釋。按此標(biāo)準(zhǔn)，將研究的質(zhì)量分為5個(gè)等級(jí):A級(jí)，符合所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);B級(jí)，符合前4條標(biāo)準(zhǔn)，其他標(biāo)準(zhǔn)不完全符合;C級(jí)，符合前3條標(biāo)準(zhǔn)，其他標(biāo)準(zhǔn)不完全符合;D級(jí)，符合前2條標(biāo)準(zhǔn)，其他標(biāo)準(zhǔn)不完全符合;E級(jí)，前2條任一條不符合。

4.數(shù)據(jù)提取

提取研究作者、研究中心、年齡、性別比例、樣本采集時(shí)間、發(fā)表時(shí)間、儀器和試劑的名稱(chēng)及來(lái)源、診斷參考標(biāo)準(zhǔn)、研究類(lèi)型、連續(xù)性及原始四格表數(shù)據(jù)。

5.數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析

(1)異質(zhì)性檢驗(yàn) 運(yùn)用Meta-Disc軟件進(jìn)行異質(zhì)性分析。診斷性試驗(yàn)中異質(zhì)性是由閾值效應(yīng)和非閾值效應(yīng)引起的［9］，本試驗(yàn)通過(guò)計(jì)算靈敏度對(duì)數(shù)與(1-特異度)對(duì)數(shù)的spearman相關(guān)系數(shù)檢驗(yàn)其閾值效應(yīng)，通過(guò)計(jì)算診斷比值比 (diagnostic odds ratio，DOR)的Cochran-Q值檢驗(yàn)非閾值效應(yīng)。若P＞0.05則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模式。若P＜0.05則存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，選用隨機(jī)效應(yīng)模型。

(2)利用Meta-Disc軟件［10］計(jì)算各研究的匯總靈敏度(SEN)、匯總特異度(SPE)、匯總陽(yáng)性似然比(PLR)、匯總陰性似然比(NLR)、診斷比值比(DOR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)，并進(jìn)行綜合接受者工作特征(SROC)曲線分析，估計(jì)SROC曲線下面積(area under curve，AUC)。

結(jié) 果

一、納入研究基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

初步檢索到英文文獻(xiàn)34篇，中文文獻(xiàn)286篇。經(jīng)閱讀摘要并排除重復(fù)文獻(xiàn)、文摘、綜述及個(gè)案等進(jìn)一步篩選，然后詳細(xì)閱讀全文，用納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行衡量，對(duì)檢索到的重要文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行2次檢索，最終共納入文獻(xiàn)8 篇，其中中文文獻(xiàn)6 篇［11-16］，英文文獻(xiàn)2 篇［17-18］，共計(jì)2584 名研究對(duì)象，其中經(jīng)組織病理學(xué)或明確的臨床診斷的支氣管肺癌共1719例，對(duì)照組共865例非肺部惡性腫瘤患者。所有研究均以組織病理或明確的臨床診斷為參考標(biāo)準(zhǔn)，并與其進(jìn)行獨(dú)立對(duì)比。僅3篇文獻(xiàn)提及結(jié)果的觀察采用盲法;納入文獻(xiàn)均未提及研究對(duì)象具有連續(xù)性。各研究基本特征及具體評(píng)價(jià)結(jié)果，見(jiàn)表1。

二、納入文獻(xiàn)的基本數(shù)據(jù)，見(jiàn)表2。

三、Meta分析結(jié)果

1.異質(zhì)性檢驗(yàn)

靈敏度對(duì)數(shù)與(1-特異度)對(duì)數(shù)的spearman相關(guān)系數(shù)為0.333，P=0.420，表明尚不能認(rèn)為存在閾值效應(yīng)。DOR的Cochran-Q值為2.96，P=0.89，提示尚不能認(rèn)為存在非閾值效應(yīng)。因此認(rèn)為納入文獻(xiàn)具有齊性，選用固定效應(yīng)模型分析，見(jiàn)圖1。

圖1 痰細(xì)胞學(xué)液基薄層檢測(cè)技術(shù)對(duì)支氣管肺癌診斷比值比的森林Figure 1 The forest chart of odds ratio of sputum cytology ThinPrep detection to carcinoma of the bronchus

2.診斷試驗(yàn)參數(shù)匯總

8 個(gè)研究匯總靈敏度為 0.44(95%CI 0.42 ～0.46)，匯總特異度為 1.00(95%CI 0.99 ～1.00)，見(jiàn)圖2。匯總陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為72.54(95%CI 31.66～166.17)，匯總陰性預(yù)測(cè)值為0.50(95%CI 0.47 ～0.53)，見(jiàn)圖3。SROC 曲線如圖4，AUC 為0.9736，Q*=0.9257。

圖2 痰細(xì)胞學(xué)液基薄層檢測(cè)技術(shù)對(duì)支氣管肺癌診斷的靈敏度和特異度的森林Figure 2 The forest chart of sensitivitry and specificity of sputum cytology ThinPrep detection to carcinoma of the bronchus

圖3 痰細(xì)胞學(xué)液基薄層檢測(cè)技術(shù)對(duì)支氣管肺癌診斷的陽(yáng)性似然比和陰性似然比森林Figure 3 The forest chart of positivelikihood ratio and hegative likelihood ratio of sputum cytology ThinPrep detection to carcinoma of the bronchus

圖4 痰細(xì)胞學(xué)液基薄層檢測(cè)技術(shù)對(duì)支氣管肺癌診斷價(jià)值的受試者工作特征曲線Figure 4 The receiver operating characteristic curve of sputum cytology ThinPrep detection to diagnosis of carcinoma of the bronchus

表1 納入文獻(xiàn)的詳細(xì)信息Table 1 Details of the included references

表2 納入文獻(xiàn)的診斷試驗(yàn)參數(shù)信息Table 2 Diagnosis test information of inclucled references

討 論

痰細(xì)胞學(xué)檢查作為一項(xiàng)非侵入性的檢查手段，應(yīng)用于支氣管肺癌診斷的歷史已有近百年，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，其診斷特異度較高，多在98%以上，而靈敏度的報(bào)道差異較大，在27.58% ～80.20%不等［17-21］。其中痰液細(xì)胞學(xué)檢查的制片方法不同，是造成診斷靈敏度差異的重要原因之一。液基薄層細(xì)胞學(xué)檢測(cè)技術(shù)最早于1996年獲美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證，是目前世界上較為先進(jìn)的細(xì)胞制片技術(shù)。近年來(lái)，在國(guó)內(nèi)外多個(gè)學(xué)科和領(lǐng)域的細(xì)胞學(xué)診斷中得到廣泛應(yīng)用［22-23］。為明確痰細(xì)胞學(xué)液基薄層檢測(cè)技術(shù)對(duì)的支氣管肺癌診斷價(jià)值，我們對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)資料進(jìn)行檢索、收集，采用循證醫(yī)學(xué)的方法進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

本研究結(jié)果顯示:痰細(xì)胞學(xué)液基薄層檢測(cè)技術(shù)診斷支氣管肺癌的匯總靈敏度為0.44(95%CI 0.42～0.46)，表明其漏診率較高，為54%，匯總特異度為1.00(95%CI 0.99～1.00)，提示痰細(xì)胞學(xué)液基薄層檢測(cè)技術(shù)在支氣管肺癌的診斷中誤診率極低，其診斷可信度相對(duì)較高。LR是同時(shí)反映靈敏度和特異度的復(fù)合指標(biāo)，其不受患病率的影響，全面反映診斷試驗(yàn)的價(jià)值。本研究結(jié)果顯示:匯總+LR為72.54(95%CI 31.66 ～166.17)，匯總 －LR 為0.50(95%CI 0.47 ～0.53)，即支氣管肺癌患者利用痰細(xì)胞學(xué)液基薄層檢測(cè)技術(shù)診斷為陽(yáng)性的概率是非支氣管肺癌患者的72.54倍，而正確排除支氣管肺癌的可能性是漏診可能性的2倍。有研究表明，當(dāng)+LR大于10且－LR小于0.1時(shí)，具有令人信服的診斷效力，當(dāng)+LR大于5且－LR小于0.2時(shí)，具有較強(qiáng)的診斷效能［24］。本研究結(jié)果匯總+LR為72.54，提示痰細(xì)胞學(xué)液基薄層檢測(cè)技術(shù)在支氣管肺癌的診斷中具有較高的信服力。評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)價(jià)值的另一指標(biāo)是SROC曲線及其曲線下面積(AUC)，可全面反映診斷試驗(yàn)的準(zhǔn)確性。本研究結(jié)果中，AUC=0.9736 Q*=0.9257，均較接近1，提示痰細(xì)胞學(xué)液基薄層檢測(cè)技術(shù)在支氣管肺癌的診斷中具有較高的準(zhǔn)確性。

本研究所納入8個(gè)獨(dú)立研究中，其中有7個(gè)研究將痰細(xì)胞學(xué)液基薄層檢測(cè)技術(shù)與傳統(tǒng)的痰細(xì)胞學(xué)涂片結(jié)果進(jìn)行了比較，結(jié)果一致認(rèn)為前者的標(biāo)本制片滿意率和診斷靈敏度高，而假陰性率較后者低。綜合各研究?jī)?nèi)容，液基薄層細(xì)胞學(xué)制片法較傳統(tǒng)制片有如下優(yōu)點(diǎn):①細(xì)胞涂片面積和閱片時(shí)間明顯減少:傳統(tǒng)涂片面積一般為25 mm×75 mm，閱片時(shí)間約7 min，而液基薄層制片法涂片為直徑13 mm或20 mm的圓，閱片時(shí)間最少只要2.5 min，使細(xì)胞病理學(xué)診斷醫(yī)師工作效率明顯提高，并有效避免了因過(guò)度疲勞而造成的假陰性率及醫(yī)療資源的浪費(fèi);②涂片背景中炎性細(xì)胞、血液和黏液的干擾減少，細(xì)胞重疊和覆蓋少，細(xì)胞圖像和結(jié)構(gòu)清晰，層次分明，異常細(xì)胞的陽(yáng)性診斷率提高;③特有的細(xì)胞保存液可將標(biāo)本在室溫下最長(zhǎng)保存達(dá)3w，故可供其他特殊染色、免疫細(xì)胞化學(xué)和/或分子細(xì)胞病理學(xué)檢測(cè)，進(jìn)一步降低漏診率。

然而，本研究所納入各文獻(xiàn)中痰細(xì)胞學(xué)液基薄層檢測(cè)技術(shù)對(duì)支氣管肺癌診斷的靈敏度差異較大，范圍在29% ～80%之間，與影像學(xué)［25-26］或腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)［27］相比，其匯總靈敏度并不高，僅為0.44(95%CI 0.42～0.46)。其原因可能為:首先，各研究病例組年齡、性別、腫瘤細(xì)胞類(lèi)型、細(xì)胞學(xué)診斷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)、所用檢測(cè)試劑和儀器(ThinPrep、AutoCyte、LBP)等不盡相同，造成不同的研究機(jī)構(gòu)其檢測(cè)準(zhǔn)確性有一定的差異;其次，患者留痰過(guò)程不規(guī)范，樣本中混雜缺乏診斷價(jià)值的口腔分泌物及唾液等，使有效細(xì)胞數(shù)減少;再者，送檢次數(shù)和制片數(shù)對(duì)該檢測(cè)技術(shù)的診斷靈敏度也有影響。Motherby等［7］將每例標(biāo)本制作1張薄片，其陽(yáng)性診斷率為82.6%，制作2張薄片陽(yáng)性診斷率為88.8%，最后制作7或8張薄片時(shí)，其陽(yáng)性診斷率可高達(dá)94.0%，這說(shuō)明1張薄片并不能完全代表一個(gè)標(biāo)本的所有成分，隨著送檢次數(shù)和制片張數(shù)的增加，診斷靈敏度可能會(huì)有所提高。而對(duì)患者進(jìn)行正確的留痰指導(dǎo)，提高標(biāo)本收集的有效率，也將進(jìn)一步優(yōu)化痰細(xì)胞學(xué)液基薄層檢測(cè)技術(shù)的診斷靈敏度。

痰細(xì)胞學(xué)液基薄層檢測(cè)技術(shù)對(duì)支氣管肺癌診斷特異度為高達(dá)99% ～100%，誤診率極低，但其敏感度為0.44(95%CI 0.42～0.46)，假陰性率較高，提示尚不適用于支氣管肺癌的篩查。SROC下曲線面積為0.9736，表明痰細(xì)胞學(xué)液基薄層檢測(cè)技術(shù)對(duì)支氣管肺癌有較高的診斷價(jià)值，不但在制片滿意度和診斷靈敏度上較傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)檢測(cè)更勝一籌，而且能夠進(jìn)一步降低支氣管肺癌診斷的假陰性率。但由于本研究納入文獻(xiàn)大多數(shù)未采用盲法，文獻(xiàn)中納入病例收集無(wú)連續(xù)性，同時(shí)可能存在語(yǔ)種偏倚和發(fā)表偏倚，今后仍需更多大樣本，多中心，隨機(jī)、雙盲的前瞻性研究，以便更準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)痰細(xì)胞學(xué)液基薄層檢測(cè)技術(shù)對(duì)支氣管肺癌的診斷價(jià)值。

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