鐘 敏，彭小海，羅 瑾，尤慶亮，喻宗沅

(湖北省化學(xué)研究院，湖北 武漢 430074)

鹽酸羥嗪(Hydroxyzine dihydrochloride)，商品名為安他樂，化學(xué)名2-[2-[4-(4-氯苯基)苯甲基-1-哌嗪基]乙氧基]-乙醇二鹽酸鹽(CAS：2192-20-3)，分子式C21H27ClN2O2·2HCl，分子量447.83，外觀為白色粉末狀，熔點(diǎn)190～192 ℃，易溶于水，溶于乙醇，不溶于乙醚，無臭，味苦。鹽酸羥嗪是第一代抗組胺藥，毒性低，具有松馳橫紋肌的作用、抗組胺作用和膽堿作用，可用于精神疾病的治療或鎮(zhèn)靜，對由焦慮、緊張、激動而引起的情緒或精神障礙有一定療效[1]。鹽酸羥嗪既可作藥品，也可作為合成鹽酸西替利嗪的原料[2]。

1 合成路線

1.1 中間體2-(2-氯乙氧基)乙醇的合成

2-(2-氯乙氧基)乙醇是醫(yī)藥化工的重要中間體，如可作為合成精神類疾病藥物喹硫平[3]、安他樂[4]的關(guān)鍵中間體。其合成有二甘醇單氯化法等多條路線。

1.1.1 二甘醇單氯化法[5，6]

以二甘醇為原料，在酸性催化劑(如98%濃硫酸)存在下，于105～140 ℃通入干燥的HCl氣體進(jìn)行氯化，生成2-(2-氯乙氧基)乙醇。反應(yīng)式如下：

該工藝原料易得、操作簡單，但單氯化反應(yīng)不易控制，有一定的危險性，且選擇性差、副產(chǎn)物多、產(chǎn)率很低(<30%)，且高溫氯化嚴(yán)重腐蝕設(shè)備，能耗大，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。

1.1.2 以環(huán)氧乙烷為原料合成[4]

以三氟化硼/乙醚為催化劑，加入過量氯乙醇，機(jī)械攪拌，水浴升溫至40 ℃；氣化緩慢通入環(huán)氧乙烷(冰浴控制氣化溫度在15～17 ℃)，待環(huán)氧乙烷通畢，撤去通氣裝置，控溫50 ℃繼續(xù)反應(yīng)2 h，常壓蒸餾回收剩余氯乙醇，收率為44.1%。反應(yīng)式如下：

該法用到的溶劑乙醚及原料環(huán)氧乙烷都是易燃易爆品，且氯乙醇是劇毒物質(zhì)，使得操作非常危險，生產(chǎn)和運(yùn)輸都有一定困難，不適于大規(guī)模生產(chǎn)。

1.1.3 以1，4-二氧六環(huán)為原料合成[7]

1986年，Delaney等以1，4-二氧六環(huán)為原料開環(huán)制備2-(2-氯乙氧基)乙醇。反應(yīng)式如下：

這是一個開環(huán)反應(yīng)，1，4-二氧六環(huán)很穩(wěn)定，醚鍵在加熱和強(qiáng)酸(如濃硫酸)作用下才會斷裂。該開環(huán)反應(yīng)復(fù)雜，開環(huán)后醚鍵繼續(xù)斷裂，易生成1，2-二氯乙烷、氯乙烷或氯乙醇等副產(chǎn)物，反應(yīng)不易控制，產(chǎn)率僅20%。目前還停留在實(shí)驗(yàn)摸索階段。

1.1.4 由氯乙醇與乙二醇進(jìn)行單醚化合成[8]

一定溫度條件下，氯乙醇與乙二醇在強(qiáng)酸催化下脫水生成2-(2-氯乙氧基)乙醇。反應(yīng)式如下：

在單醚化反應(yīng)中，需嚴(yán)格控制溫度和反應(yīng)液的pH值，若溫度過高、催化劑酸性過強(qiáng)[9]，原料乙二醇則易發(fā)生分子內(nèi)消除，存在選擇性差、轉(zhuǎn)化率低(30%)、成本高等問題，工業(yè)化生產(chǎn)價值不大。

1.1.5 以1，3-二氧五環(huán)為原料合成[10]

以三氯化硼為催化劑、以1，3-二氧五環(huán)與氯乙醛為原料，制備2-(2-氯乙氧基)乙醇。反應(yīng)式如下：

該法原料來源困難，且氯乙醛具有相當(dāng)大的急性毒副作用和強(qiáng)刺激性，催化劑三氯化硼易潮解，化學(xué)反應(yīng)活性很高，會產(chǎn)生腐蝕性和刺激性濃烈的白色氯化氫煙霧，操作非常不方便，且收率只有20%，不適于工業(yè)化生產(chǎn)。

1.1.6 以硼酸和二甘醇為原料合成[11]

在回流溫度下將硼酸脫水制得偏硼酸酐(化合物Ⅰ)，再用二甘醇與偏硼酸酐反應(yīng)得到偏硼酸三-(2-羥乙氧基-1-基)乙酯，最后經(jīng)氯化亞砜氯代，水解，制得2-(2-氯乙氧基)乙醇，收率達(dá)到67.4%(以二甘醇計(jì))。反應(yīng)式如下：

該工藝原料易得、操作簡便、條件溫和，由于硼酸可回收套用，使得成本大幅降低，具有較好的經(jīng)濟(jì)價值，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

1.2 母環(huán)1-[(4-氯苯基) 苯甲基]-哌嗪的合成

1.2.1 以4-氯二苯甲酮為原料合成[12，13]

將4-氯二苯甲酮用鋅粉還原制得4-氯二苯甲醇；然后在相轉(zhuǎn)移催化劑PEG作用下與濃氫溴酸回流反應(yīng)，制得4-氯二苯溴甲烷，含量達(dá)99.74%，收率達(dá)85.8%；再與無水哌嗪縮合反應(yīng)4 h，制得1-[(4-氯苯基) 苯甲基]-哌嗪。反應(yīng)式如下：

該法不僅原料易得、操作簡單，而且避免了使用劇毒的溴素，較適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1.2.2 以對氯氯芐為原料合成[4，14]

以對氯氯芐為原料，先與苯縮合得到對氯二苯甲烷；再經(jīng)溴化制得對氯二苯溴甲烷，收率為98%；最后與無水哌嗪合成1-[(4-氯苯基)苯甲基]-哌嗪。反應(yīng)式如下：

該法原料易得、成本低廉、操作簡單且收率高，但使用了容易致癌的苯及毒性大的溴素為原料，對環(huán)境污染大，并不是一條理想的綠色環(huán)保工業(yè)化路線。

1.2.3 以氯苯和苯甲酰氯為原料合成[15]

以氯苯和苯甲酰氯為原料，經(jīng)傅克?；磻?yīng)得到化合物Ⅳ；在金屬鋅/氫氧化鈉催化體系下，將羰基還原成醇羥基；再經(jīng)過三氯化磷的鹵置換反應(yīng)，得到關(guān)鍵中間體Ⅴ，收率為75.70%；最后與無水哌嗪縮合，得到1-[(4-氯苯基)苯甲基]-哌嗪。反應(yīng)式如下：

該法原料常見、反應(yīng)平穩(wěn)、容易操作、收率較高、易放大，適于工業(yè)化生產(chǎn)。

1.3 鹽酸羥嗪的合成

結(jié)合文獻(xiàn)[4，16，17]進(jìn)行綜合分析，鹽酸羥嗪的合成路線大致可分為三類：

路線A：由1-[(4-氯苯基)苯甲基]-哌嗪與2-(2-氯乙氧基)乙醇反應(yīng)合成。

路線B：由4-氯二苯溴甲烷與N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-哌嗪反應(yīng)合成。

路線C：由1-(對氯二苯甲基)-4-羥乙基-哌嗪用氯化亞砜羥基氯代，再與乙二醇單鈉反應(yīng)合成。

2 合成路線的評述及選擇

2.1 母體2-(2-氯乙氧基)乙醇合成路線

在2-(2-氯乙氧基)乙醇的合成路線中，二甘醇單氯化法及單醚化法存在選擇性差、收率低、能耗大、成本高等問題；而以1，3-二氧五環(huán)、環(huán)氧乙烷、1，4-二氧六環(huán)為原料的合成方法，分別存在原料難得、運(yùn)輸困難、操作危險等問題，不適于工業(yè)化生產(chǎn)；以硼酸和二甘醇為原料的工藝路線，不僅操作簡便、原料低廉、收率高(67.4%)，而且硼酸可套用，既減少環(huán)境污染，又有經(jīng)濟(jì)價值，比較適合工業(yè)化生產(chǎn)。

因此，中間體2-(2-氯乙氧基)乙醇的合成選擇以硼酸和二甘醇為原料的合成路線。

2.2 母環(huán)1-[(4-氯苯基) 苯甲基]-哌嗪合成路線

在1-[(4-氯苯基) 苯甲基]-哌嗪的合成路線中，以4-氯二苯甲酮為原料的合成路線不僅反應(yīng)步驟少、原料廉價易得、收率高，而且避免致癌物苯、溴素的使用；其中4-氯二苯溴甲烷與4-氯二苯氯甲烷相比，更容易與哌嗪縮合、反應(yīng)時間更短、活性更強(qiáng)，且每步反應(yīng)物不需分離即可進(jìn)行下一步反應(yīng)，操作簡單，是最經(jīng)濟(jì)也最適合工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)的合成路線。

因此，中間體1-[(4-氯苯基) 苯甲基]-哌嗪的合成選擇以4-氯二苯甲酮為原料的合成路線。

2.3 鹽酸羥嗪合成路線

在鹽酸羥嗪的合成路線中，路線C，其中間產(chǎn)物都需要真空度較高的減壓蒸餾，反應(yīng)條件要求較高，不適于工業(yè)化生產(chǎn)；路線B，盡管合成工藝比較成熟，但4-氯二苯溴甲烷與N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-哌嗪縮合反應(yīng)時有大量HBr產(chǎn)生，且活性比HCl大，會使化合物中醚鍵斷裂，副反應(yīng)增多，導(dǎo)致收率下降，經(jīng)濟(jì)價值較低；路線A，避免了路線B的問題，是一條比較理想的合成路線。

因此，鹽酸羥嗪合成選擇路線A較為適宜。即由1-[(4-氯苯基)苯甲基]-哌嗪與2-(2-氯乙氧基)乙醇經(jīng)縮合、酸化合成。

3 結(jié)語

通過分析不同的合成路線可以看出，每條路線都有可取的地方，也有不足之處。總體而言，比較適合鹽酸羥嗪工業(yè)化生產(chǎn)的合成路線是：首先以4-氯二苯甲酮為原料制備母環(huán)1-[(4-氯苯基)苯甲基]-哌嗪，再與以硼酸和二甘醇為原料合成的2-(2-氯乙氧基)乙醇縮合，經(jīng)酸化，制得鹽酸羥嗪。該路線反應(yīng)步驟少、操作簡單、經(jīng)濟(jì)可行，是最有前景的工業(yè)化生產(chǎn)路線。

[1] 尤啟東，彭司勛.藥物化學(xué)[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2004：354-356.

[2] Tao Y，Karimian K，Tam T.Methods for the manufacture of cetirizine[P].WO 002 425，1998-01-22.

[3] 譚云，邵江勇，趙敏，等.喹硫平的合成改進(jìn)研究[J]．中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2004，35(12)：705-707.

[4] 余一成，雷傳鉻，陸忠林.安他樂生產(chǎn)路線的研究[J].藥學(xué)學(xué)報，1966，13(7)：514-517.

[5] Nakanishi T，Arashiba N，Koag E，et al.Preparation of secondary of tertiaryamionalcohol[P].JP 60 174 752，1985-09-09.

[6] Badic M，Ionescu M，Veza M，et al.Proceded′obtention du 2-(2-chloretoxy)-ethanol[P]．RO 88 654，1986-03-31.

[7] Delaney P A，Johnstone R A W，Entwistle D.Metal-assisted reactions.Part 17.Ring-opening and dimerization of cyclic ethers by titanium halides[J].J Chem Soc, Perkin Trans 1,1986，(11)：1855-1860.

[8] Zil′berman I E，Kolesnikov V A，Danov S M，et al．Thermal reactions of ethylenechlorohydrin[J].Zh Prikl Khim,1985，58(11)：2529-2533．

[9] 邢其毅，徐瑞秋，裴偉偉，等.基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)(第三版)[M].北京：高等教育出版社，1980：472.

[10] Bonner T G，Lewis D，Rutter K.Opening of cyclic acetals by trichloro-，dichloro-，and tribromo-borane[J].J Chem Soc Perkin Trans 1,1981，(7)：1807-1810.

[11] 瞿軍，陸文輝，沈潤薄，等.2-(2-氯乙氧基)乙醇的制備方法[P].CN 10 166 545A，2010-03-10.

[12] 康懷萍，王娟，劉玉真，等.相轉(zhuǎn)移催化法合成4-氯二苯基溴甲烷[J].化學(xué)世界，2006，47(1)：36-37.

[13] Baltes E，De Lannoy J，Rodriguez L.2-[4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl]acetic acids and their amides, process for their preparation and pharmaceutical compositions[P].EP 0 058 146，1982-08-18.

[14] Cossement E，Motte G，Bodson G，et al.Process for preparation of a 1-piperazin-ethoxyacetic acid[P].GB 2 225 321，1990-05-30.

[15] 李榮東，朱志宏，段立新.鹽酸西替利嗪的合成[J].中國藥物化學(xué)雜志，2000，10(1)：66-67.

[16] 陳夏英.腦益嗪的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1982，13(10)：4-5.

[17] 王立升，李敬芬，周天明，等.氟桂利嗪的合成工藝研究[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1997，28(10)：438-440.