郭雅卿，趙丹寧，鞏建萍，陳向紅，張海容，尹 娟

膽固醇與維生素D均經(jīng)過7-脫氫膽固醇代謝途徑，二者關(guān)系緊密。近年來研究發(fā)現(xiàn)，維生素D與2型糖尿病的發(fā)生有關(guān)［1］，維生素D還是影響骨密度 (BMD)的重要因子。他汀類藥物是公認(rèn)的治療高膽固醇的首選藥，但此類藥對維生素D的影響目前研究較少。本研究對87例老年2型糖尿病患者分別給予不同劑量的阿托伐他汀，觀察用藥前后BMD及維生素D水平的變化，探討阿托伐他汀對2型糖尿病性骨質(zhì)疏松的作用機(jī)制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2007年11月—2009年8月在我院門診就診的老年2型糖尿病同時(shí)并發(fā)高脂血癥、骨質(zhì)疏松癥的患者87例為研究對象。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B兩組，A組41例，其中女22例，男19例，年齡51～75歲，病程2～15年;B組46例，其中女25例，男21例，年齡53～74歲，病程2～14年。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合1999年世界衛(wèi)生組織的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］、2007年中國成人血脂異常防治指南［3］、骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］;(2)自愿參與觀察。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)嚴(yán)重肝腎疾病、其他骨代謝疾病及骨代謝藥物影響等;(2)近2周應(yīng)用任何鈣劑、調(diào)脂藥物、活性維生素D。兩組患者在性別、年齡、病程、體質(zhì)指數(shù) (BMI)、空腹血糖 (FPG)及餐后2 h血糖 (2 hPG)等一般資料間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，見表1)，具有可比性。

表1 兩組的一般資料比較(±s)Table 1 Comparison of general data between two groups

表1 兩組的一般資料比較(±s)Table 1 Comparison of general data between two groups

?

1.2 方法 A組于每日晚飯后頓服阿托伐他汀鈣片 (立普妥，輝瑞制藥)10 mg/d、B組于每日晚飯后頓服立普妥20 mg/d，均連續(xù)口服6個(gè)月，于服藥前、服藥后6個(gè)月分別測定總膽固醇 (TC)、低密度脂蛋白 (LDL)、高密度脂蛋白 (HDL)、FPG、空腹胰島素 (FINS)、25-羥維生素 D3(25-OHVD3)。計(jì)算BMI、胰島素抵抗指數(shù) (HOMA-IR):HOMAIR=lnFPG×FINS/22.5。BMD測定:采用美國GE公司LunarDPX-NT雙能X線BMD測量儀，測定非優(yōu)勢側(cè)股骨近端股骨頸 (Neck)、大轉(zhuǎn)子 (Troch)、Ward三角和腰椎L1～L4的BMD。每天測量之前均進(jìn)行機(jī)器校正。儀器精度1%，重復(fù)測量誤差＜1%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料以(±s)表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后的比較采用配對t檢驗(yàn)。HOMA-IR經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布變量，進(jìn)行正態(tài)檢驗(yàn)。各變量之間的相關(guān)性采用直線相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后代謝指標(biāo)比較 治療前兩組的血脂、25-OH-VD3、HOMA-IR、BMD間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。阿托伐他汀治療6個(gè)月后，兩組的TC、LDL、HOMA-IR均明顯降低，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01);HDL、25-OH-VD3、BMD均明顯增高，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。治療6個(gè)月后兩組間比較，B組TC、LDL、HOMA-IR明顯降低，HDL、BMD明顯增高，與A組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01);兩組25-OHVD3間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05，見表2)。

2.2 相關(guān)分析 治療前后25-OH-VD3與BMD、HOMAIR均呈正相關(guān) (P＜0.01)，與BMI呈負(fù)相關(guān) (P＜0.05);治療前25-OH-VD3與TC、LDL呈負(fù)相關(guān) (P＜0.05)，但治療后卻與兩者均不相關(guān);治療前后25-OH-VD3與HDL均不相關(guān)。治療前后BMD與25-OH-VD3、BMI均呈正相關(guān) (P＜0.01)，與HOMA-IR呈負(fù)相關(guān) (P＜0.01)，與TC、LDL、HDL均不相關(guān)。具體見表3。

表2 兩組治療前后代謝指標(biāo)比較(±s)Table 2 Comparison of metabolic indices between two groups

表2 兩組治療前后代謝指標(biāo)比較(±s)Table 2 Comparison of metabolic indices between two groups

注:TC=總膽固醇，LDL=低密度脂蛋白，HDL=高密度脂蛋白，25-OH-VD3=25-羥維生素D3，BMD=骨密度，HOMA-IR=胰島素抵抗指數(shù);與治療前比較，△P＜0.05，▲P＜0.01;兩組同期比較，*P＜0.01

?

表3 相關(guān)分析結(jié)果Table 3 Results of correlation analysis

3 討論

他汀類藥物屬于3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，通過抑制膽固醇合成鏈中的限速酶還原酶減少膽固醇合成，臨床廣泛應(yīng)用于降低膽固醇及預(yù)防心血管疾?。?-6］。近幾年研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物還有激活成骨細(xì)胞、促進(jìn)骨合成代謝的作用，對BMD的作用機(jī)制包括:(1)抑制羥甲基戊二酰輔酶A還原酶和Rho相關(guān)激酶的活性，促進(jìn)骨形成蛋白-2(BMP-2)和骨鈣素的表達(dá)［7-8］;(2)促進(jìn)核結(jié)合因子a1(Cbfa1)的表達(dá)來誘導(dǎo)BMP-2活性，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化，促進(jìn)骨形成和礦化;(3)抑制成骨細(xì)胞釋放生物活素如白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子及核因子κB受體活化因子配體，抑制破骨細(xì)胞的分化和生成［9］。本研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀治療6個(gè)月后兩組的BMD均明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01)，并且20 mg與10 mg劑量比較，前者BMD增高更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.01)。表明阿托伐他汀可以增加BMD，且對BMD的作用呈劑量相關(guān)性。

維生素D是影響B(tài)MD的重要因子，由于25-OH-VD3在血中含量相對較高，半衰期較長，因此通過測定血中25-OH-VD3的含量可了解維生素D水平。維生素D與膽固醇均經(jīng)過7-脫氫膽固醇代謝途徑，本研究結(jié)果顯示，阿托伐他汀治療6個(gè)月后兩組的25-OH-VD3水平均提高，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。然而，20 mg與10 mg劑量組間比較，25-OH-VD3水平間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05)。相關(guān)分析表明，治療前25-OH-VD3與TC、LDL呈負(fù)相關(guān)，但治療后卻與兩者均不相關(guān)，這提示阿托伐他汀可以提高維生素D水平，但與阿托伐他汀劑量大小及血脂關(guān)系不密切，阿托伐他汀對維生素D的作用機(jī)制尚有待于進(jìn)一步研究。

胰島素抵抗是2型糖尿病的重要特征。本研究結(jié)果顯示，25-OH-VD3與HOMA-IR呈正相關(guān)，提示維生素D與胰島素抵抗關(guān)系緊密。維生素D可以影響胰島β細(xì)胞功能及加重胰島素抵抗［10］，作用機(jī)制可能與維生素D調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞內(nèi)的維生素D受體 (VDR)以及胰腺組織中的維生素D結(jié)合蛋白 (DBP)促進(jìn)β細(xì)胞合成和分泌胰島素有關(guān)［11］。肥胖是2型糖尿病的常見特征之一，肥胖與BMD提高有關(guān)，是骨量的保護(hù)因素［12］。然而，本研究發(fā)現(xiàn)25-OH-VD3與BMI呈負(fù)相關(guān)，提示肥胖患者可能發(fā)生低維生素D血癥，與Rueda等［13］研究相符。

綜上所述，2型糖尿病性骨質(zhì)疏松與維生素D、胰島素抵抗、肥胖等多種因素有關(guān)，阿托伐他汀在降低膽固醇的同時(shí)，可以減輕患者的胰島素抵抗、提高維生素D水平，增高2型糖尿病患者的BMD，但仍需進(jìn)一步研究以明確具體機(jī)制。

1 Liu J，Tan H，Jeynes B.Serum 25(OH)vitamin D level，femur length，and risk of type 2 diabetes among adults［J］.Appl Physiol Nutr Metab，2011，36(2):264-270.

2 錢榮立.糖尿病臨床指南 ［M］.北京:北京醫(yī)科大學(xué)出版社，2001:7-12.

3 中國成人血脂異常防治指南制定聯(lián)合委員會(huì).中國成人血脂異常防治指南［Z］.中華心血管病雜志，2007，35(5):390-413.

4 中國老年學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松委員會(huì)骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)學(xué)科組.中國人骨質(zhì)疏松建議診斷標(biāo)準(zhǔn) (第2稿)［Z］.中國骨質(zhì)疏松癥雜志，2000，6(1):1-3.

5 方海濱.阿托伐他汀多途徑防治冠心病研究進(jìn)展［J］.河北醫(yī)藥，2010，32(16):2260.

6 周進(jìn)輝，蔡大明.辛伐他汀治療高脂血癥的臨床觀察 ［J］.河北醫(yī)藥，2010，32(8):947

7 Pagkalos J，Cha JM，Kang Y，et al.Simvastatin induces osteogenic differentiation of murine embryonic stem cells ［J］.J Bone Miner Res，2010，25(11):2470-2478.

8 Chuengsamarn S， RattanamongkoulgulS， Suwanwalaikorn S， et al.Effects of statins vs.non-statin lipid-lowering therapy on bone formation and bone mineral density biomarkers in patients with hyperlipidemia ［J］.Bone，2010，46(4):1011-1015.

9 Mendoza S，Noa M，Mas R，et al.Comparison of the effects of D-003，amixture of high-molecular-weight aliphatic acids from sugarcane wax，and pravastatin on bones and osteoclast apoptosis of ovariectomized rats ［J］.Drugs Exp Clin Res，2005，31(5-6):181-191.

10 Chiu KC，Chu A，Go VL，et al.Hypovitaminosis D is associated with insulin resistance and beta cell dysfunction ［J］.Am J Clin Nutr，2004，79(5):820-825.

11 Mathieu C，Gysemans C，Giulietti A，et al.Vitamin D and diabetes［J］.Diabetologia，2005，48(7):1247-1257.

12 魏雅楠，苗懿德.肥胖與骨質(zhì)疏松［J］.中國骨質(zhì)疏松雜志，2007，13(11):814-817.

13 Rueda S，F(xiàn)ernández-Fernández C，Romero F，et al.Vitamin D，PTH，and the metabolic syndrome in severely obese subjects［J］.Obes Surg，2008，18(2):151-154.