胡午輝 丁 玲

進展性腦梗死是指缺血性腦卒中發(fā)病后神經(jīng)功能缺損癥狀在48 h內(nèi)逐漸進展或呈階梯式加重,病死率和致殘率均較高,迅速控制其進展至關(guān)重要。目前公認(rèn)在藥物治療方面溶栓療法對腦梗死最有效,由于受諸多因素的影響,大部分患者無溶栓的機會。故臨床上對急性腦梗死的治療仍以抗栓、改善局部腦血流及腦保護為主。阿加曲班(A rgatroban)又稱MD-805,是日本三菱化學(xué)所首先合成的精氨酸衍生物,該藥對凝血酶具有較強的選擇性抑制作用,本研究觀察阿加曲班治療進展性腦梗死的臨床療效和安全性,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)第四屆全國腦血管學(xué)術(shù)會議通過的診斷標(biāo)準(zhǔn),選取2008年6月～2010年7月在本院神經(jīng)內(nèi)科住院的48例進展性腦梗死患者,其中男30例,女18例,年齡46～72歲,平均年齡(57.5±6.4)歲。本研究入選標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)發(fā)病72 h內(nèi),經(jīng)CT確診為急性進展性腦梗死;(2)所有患者臨床癥狀和體征發(fā)病48 h內(nèi)呈進行性加重;(3)患者或其直系親屬已簽署或應(yīng)允知情同意書。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)出血史及近期手術(shù)史患者;(2)心房纖顫或有嚴(yán)重的心臟功能不全患者;(3)有嚴(yán)重肝腎疾病患者;(4)2周內(nèi)應(yīng)用或正在應(yīng)用抗纖溶制劑、抗凝或溶栓藥物;(5)短暫性腦缺血發(fā)作;(6)發(fā)病時昏迷患者;(7)疑為大面積腦梗死患者;(8)腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血及出血性腦梗死;(9)凝血功能障礙。將所有患者隨機分為對照組和治療組各24例。兩組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 治療方法 治療組：阿加曲班 60 mg加入0.9%氯化鈉溶液500m l連續(xù)24 h靜脈滴注2 d后改為10 mg加入0.9%氯化鈉溶液100 m l,2次/d,靜脈滴注 5 d。對照組：奧扎格雷鈉80 mg加入0.9%氯化鈉溶液250 m l,1次/d,靜脈滴注14 d。兩組患者均視病情輕重及梗死面積酌情應(yīng)用甘露醇、他汀類藥物及腦細(xì)胞代謝藥物和對癥處理,均不用其他抗凝、溶栓藥物。

1.3 觀察項目

1.3.1 治療前和治療后3、7、14 d兩組病例分別進行神經(jīng)功能缺損評分(改良愛丁堡斯堪的納維亞評分SSS評分),治療效果的評定標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)患者功能改善(神經(jīng)功能缺損分值的減少)及病殘程度進行評定?；救荷窠?jīng)功能缺損評分減少91%～100%,病殘程度為0級;顯著進步：神經(jīng)功能缺損評分減少46%～90%,病殘程度為 1～3級;進步：神經(jīng)功能缺損評分減少 18%～45%,病殘程度為4級;無效：神經(jīng)功能缺損評分減少18%以內(nèi);惡化：神經(jīng)功能缺損評分增加18%以上,包括死亡。

1.3.2 血液流變學(xué)測定 所有患者給藥前及治療后第14 d均空腹留取靜脈血液標(biāo)本,用肝素抗凝,采用SA–6000全自動血液流變學(xué)檢測儀,檢測血液流變學(xué)指標(biāo)：如全血粘度、血漿粘度、紅細(xì)胞壓積、纖維蛋白原。

1.3.3 血尿便常規(guī)、血小板計數(shù)、出凝血時間、大便隱血、肝腎功能等指標(biāo)檢測,觀察有無過敏、皮膚粘膜出血及其他不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)處理采用SPSS11.0統(tǒng)計學(xué)軟件包,計量資料以均值加減標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,采用t檢驗,p＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后SSS評分比較,兩組患者治療后SSS評分明顯低于治療前,和對照組相比,治療組評分降低更明顯(p＜0.05),見表1。

表1 治療前后SSS評分比較(±s,n=24)

表1 治療前后SSS評分比較(±s,n=24)

注：與同組治療前比較,△p＜0.05,與對照組比較,▲p＜0.05

組別 例數(shù) SSS評分(分)治療前 治療后3 d 治療后7 d 治療后14 d治療組 24 18.4±5.6 13.8±4.1△▲10.2±3.4△▲9.1±3.2△▲對照組 24 18.3±5.2 16.8±4.8△ 16.0±4.2△ 13.5±3.8△

2.2 兩組14 d療效比較,治療組總有效率明顯高于對照組(p＜0.05),見表2。

2.3 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較,兩組全血粘度、血漿粘度和纖維蛋白原均有改善,治療組改善更明顯,與對照組相比差異明顯(p＜0.05),見表3。

表2 兩組療效比較(例,%]

表3 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較(±s,n=24)

表3 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較(±s,n=24)

注：兩組治療后與治療前比較,△p＜0.05,治療組與對照組比較,▲p＜0.05.

組別 n 全血低切粘度(10 s-1/m pas)全血高切粘度(120 s-1/mpas)血漿粘度(120 s-1/mpas)紅細(xì)胞壓積(L/L)纖維蛋白原(g/l)治療組 治療前 24 22.52±2.72 7.52±1.36 1.87±0.53 0.43±0.08 4.43±0.28治療后 16.04±1.48△▲ 5.48±1.24△▲ 1.25±0.34△▲ 0.41±0.09 2.26±0.13△▲對照組 治療前 24 22.27±2.39 7.91±1.64 1.81±0.28 0.48±0.12 4.46±0.26治療后 18.42±1.27△ 6.85±1.52△ 1.42±0.26△ 0.40±0.06 3.22±0.25△

2.4 不良反應(yīng) 治療組1例牙齦出血,對照組1例上消化道出血,所有患者治療前后血尿便常規(guī)、血小板計數(shù)、出凝血時間、大便隱血、肝腎功能等均在正常范圍內(nèi)。

3 討 論

進展性腦梗死占腦梗死的26%～43%,病死率及致殘率均較高,其主要發(fā)病機制是血栓的擴展或再形成[1]。急性腦梗死患者血液處于濃、粘、凝、聚狀態(tài)[2],血液粘稠度愈高,組織與器官的血流量愈少;纖維蛋白原含量愈多,愈容易形成血栓,兩者都可造成組織與器官供血不足,導(dǎo)致血栓延長,側(cè)支循環(huán)閉塞的數(shù)量增多,使缺血性腦卒中病情加重,發(fā)展為進展性腦卒中;同時,腦梗死患者存在凝血與纖溶失衡,其凝血功能增強,纖溶功能相對減弱,易形成血栓及致血栓進一步擴大,發(fā)展為進展性腦梗死。因此,改善血液流變學(xué)、糾正凝血與纖溶失衡、改善高凝狀態(tài)、促進纖溶系統(tǒng)激活、加速血栓溶解及防止血栓進一步擴大是預(yù)防進展性缺血性腦卒中以及降低其發(fā)生率的有效手段。

阿加曲班是日本在1970年合成的一種選擇性凝血酶抑制劑,為合成的低分子左旋精氨酸衍生物,其作用機制為通過與凝血酶催化位點可逆性結(jié)合,達到直接抑制凝血酶的作用。它可抑制凝血酶在血栓形成過程中的(1)纖維蛋白生成作用;(2)血小板凝集作用;(3)血管收縮作用。1992年日本研究者介紹該藥治療缺血性腦血管疾病急性期有效率為53.7%,明顯高于安慰劑組(25.8%,P=0.003)。2004年美國研究者在Stroke雜志上發(fā)表了阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的隨機雙盲安慰劑對照的安全性研究(ARGIS-1研究),結(jié)果顯示阿加曲班治療組aPTT明顯延長,但出血不良反應(yīng)并不比對照組多。因此,認(rèn)為阿加曲班用于急性缺血性腦卒中是安全的。實驗證明阿加曲班在急性缺血性腦卒中的治療中可減少半暗帶繼發(fā)微血栓形成,增加局部腦血流量,減少缺血損傷及改善神經(jīng)損害癥狀[3]。同時阿加曲班注射液具有降低血液粘度,改善血流動力學(xué),延長 PT 、APTT 、TT,降低 FBG[4]。

奧扎格雷鈉是一種臨床應(yīng)用多年的靜脈用抗血小板聚集藥物,具有選擇性調(diào)節(jié)血栓素A2(TXA2)與前列環(huán)素(PGI2)失衡狀態(tài),可有效減少TXA2的生成,促進PG I2的產(chǎn)生,從而使凝血過程受到有效抑制。另外,奧扎格雷鈉還具有擴張血管,增加血流量,改善血漿粘度等作用,有利于防止血栓形成[5]。

本實驗結(jié)果表明應(yīng)用阿加曲班治療急性進展性腦梗死患者明顯優(yōu)于對照組,即可在短時間內(nèi)阻止梗死的進展,明顯改善神經(jīng)功能缺損程度;2組全血粘度、血漿粘度和纖維蛋白原均有改善,治療組改善更明顯,而紅細(xì)胞壓積兩組改善不明顯,說明阿加曲班能降低血液粘度,改善血液流變學(xué);用藥前后監(jiān)測PT、APTT等均在安全范圍內(nèi);所有患者均未發(fā)生嚴(yán)重出血,不良反應(yīng)小,提示該藥物具有較好的安全性。

總之,本研究認(rèn)為對發(fā)病72 h內(nèi)進展性腦梗死患者采取阿加曲班治療,可控制病情進展,明顯改善患者預(yù)后,是一種安全有效的可行方法,值得推廣應(yīng)用。缺點是阿加曲班目前價格較貴,在臨床應(yīng)用時應(yīng)綜合考慮,由于本觀察樣本較小,尚需進一步研究。

1 Irino T,W atanabe M,NishicⅡU,et al.Angiographical analysis of acute cereb ral infarction followed by “Cas-cadc” like deterioration of minor neu rological deficits what is p rog ressing stroke.Stroke,1983,14(3)：363-368.

2 李嗇夫,丁 玲.參芎注射液治療急性腦梗死的療效觀察.中南藥學(xué),2008,6(3)：364-366.

3 Sugg RM,Pary JK,Uchino K,et al.A rgatroban tPA stroke study.Study design and resu lts in the first treated coho rt,2006,63(8)：1057-1062.

4 張淑峰,李海霞,鄧巍巍.阿加曲班治療腦梗死及對血流動力學(xué)影響的臨床研究.中國醫(yī)藥導(dǎo)報,2009,6(12)：69-70.

5 張秋霞.奧扎格雷鈉聯(lián)合低分子肝素鈣治療急性腦梗死80例分析.中國實用神經(jīng)疾病雜志,2007,10(4)：75.