宋金輝 丁旭東 洪 艷 陳華先 吳冬云 張貴斌

急性帶狀皰疹（Acute herpes zoster，AHZ）是由水痘－帶狀皰疹病毒引起的一種以較劇烈疼痛為特征的疾病，中年以上的人群尤其老年人和免疫力降低者好發(fā)病。帶狀皰疹如果得不到及時(shí)有效的治療，很容易發(fā)展為帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（Postherpetic neuralgia，PHN），這個(gè)并發(fā)癥發(fā)生率達(dá)15%～75%，在中老年身上更高。目前將AHZ臨床治愈后持續(xù)疼痛超過3個(gè)月者定義為PHN。PHN其持續(xù)時(shí)間可達(dá)1～2年，患者長(zhǎng)期遭受疼痛的折磨不僅情緒低落，生活質(zhì)量低下，而且工作和社交能力降低甚至喪失。普通藥物治療效果不佳且副作用明顯。國(guó)外研究報(bào)道A型肉毒毒素（Botulinum toxin type A，BTX－A）治療 PNH 取得良好療效［1，2］。本研究對(duì)進(jìn)行BTX－A疼痛點(diǎn)皮下注射的58例PNH病例進(jìn)行隨訪，觀察其臨床療效和不良反應(yīng)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2009年1月至2010年12月本院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院部就診的PNH患者58例，且對(duì)卡馬西平及苯妥英鈉等藥物均無明顯療效。其中男32例，女26例，年齡34～79歲，平均年齡52.3歲，病程4～15月，平均病程9.5月，35例患者PNH發(fā)作時(shí)需要服用止痛藥。全部病例隨訪時(shí)間在6個(gè)月。全部病例排除重癥肌無力、Eaton－Lambert綜合征、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、過敏體質(zhì)、孕婦、嚴(yán)重的心、肝、腎等重要臟器功能異常、排除嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙、精神障礙、哮喘史、排除發(fā)熱、感染性疾病及近1周內(nèi)使用過某些加重神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙藥物的病史。均經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過。以上患者簽署知情同意書后即登記入組，所有患者在接受治療前均進(jìn)行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖和腦電圖等檢查。

1.2 治療方法與隨訪

選用蘭州生物制品研究所生產(chǎn)的注射用BTX－A為凍干結(jié)晶品，每支含100U，置于2～8℃冰箱保存。使用時(shí)用生理鹽水稀釋至25 U／ml注射治療，用l ml注射器注射。沿神經(jīng)走向，以神經(jīng)分布近端為主，在以加壓痛或觸痛最敏感部位皮下注射，每點(diǎn)注射劑量為5 U，總劑量一般為50～100 U。注射前對(duì)患者進(jìn)行疼痛視覺模擬（Visual Analog Score，VAS）評(píng)分、神經(jīng)病理疼痛評(píng)分（Neuropathy Pain scale，NPS））、生活質(zhì)量評(píng)價(jià)量表（the Quality of Life Scale，SF－36）評(píng)分，記錄PNH發(fā)作嚴(yán)重程度、發(fā)作持續(xù)時(shí)間、發(fā)作頻率以及使用止痛藥物情況，注射后2周對(duì)患者上述指標(biāo)進(jìn)行隨訪。此后每月門診或電話隨訪。

1.3 疼痛程度分級(jí)

為精確劃分疼痛程度，采用VAS：標(biāo)有10cm刻度的直尺，0端代表不痛，10端代表難以忍受的疼痛。評(píng)分時(shí)患者根據(jù)疼痛程度在直尺無刻度面指出相應(yīng)位置，由研究人員在直尺刻度面讀出相應(yīng)VAS值。0分為無疼痛，1～3分為輕度，4～6分為中度，7～9分為重度，10分為最劇烈疼痛。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

以治療前3個(gè)月發(fā)作情況作為基礎(chǔ)水平，將治療后疼痛發(fā)作的情況與其作比較。根據(jù)頑固性PNH發(fā)作嚴(yán)重程度、發(fā)作持續(xù)時(shí)間、發(fā)作頻率以及使用止痛藥物、NPS及SF－36評(píng)分情況可分為顯效率：上述指標(biāo)好轉(zhuǎn)≥50% ；有效率：上述指標(biāo)好轉(zhuǎn)25%～49% ；無效率：上述指標(biāo)好轉(zhuǎn)＜25% ；總有效率＝顯效率＋有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS13軟件包，數(shù)值以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)誤表示，P＜0.05為有顯著差異，P＜0.01為有非常顯著差異。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

58例患者中BTX－A治療無效13例（22.4%），有效18例（31%），顯效27例（46.6%），總有效率為77.6%。58例PNH 患者經(jīng)BTX－A治療后2周、1、3、6期間其疼痛發(fā)作頻率較治療前3個(gè)月基礎(chǔ)水平明顯減少（P＜0.01）、疼痛發(fā)作嚴(yán)重程度（VAS評(píng)分）較治療前3個(gè)月基礎(chǔ)水平明顯減輕（P＜0.01）、每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間較治療前3個(gè)月基礎(chǔ)水平顯著縮短（P＜0.05）、NPS評(píng)分較治療前3個(gè)月基礎(chǔ)水平顯著下降（P＜0.01），SF－36評(píng)分較治療前3個(gè)月基礎(chǔ)水平顯著提高（P＜0.01）（見表1）。

2.2 治療前后需用止痛藥情況

58例PNH患者經(jīng)BTX－A治療后疼痛發(fā)作時(shí)需使用原止痛藥的片數(shù)與治療前比較明顯減少（P＜0.01）（見表2）。

表1 58例PNH患者治療前后疼痛發(fā)作情況比較

表2 58例PNH患者治療前后需用止痛藥情況比較

2.3 療效維持時(shí)間

58例PNH患者接受BTX－A治療后一般于7～10 d起效，作用高峰在1個(gè)月左右，隨訪到3個(gè)月時(shí)28例有效，6個(gè)月時(shí)19例有效，維持平均作用時(shí)間為4月。

2.4 治療副反應(yīng)

58例PNH患者注射BTX－A后4例出現(xiàn)注射部位疼痛，未予任何處理均在1周后消失。

3 討 論

PNH是臨床較常見的疾病，它是急性帶狀皰疹臨床治愈后持續(xù)疼痛超過3個(gè)月的后遺癥，是帶狀皰疹病毒破壞脊髓后角細(xì)胞所致?；颊叩奶弁闯Ｒ宰园l(fā)性閃電樣或撕裂樣疼痛出現(xiàn)，常因與病變皮膚的接觸而加重，例如極其輕微的衣物摩擦。除此之外，還可因體力活動(dòng)、溫度變化和情感壓抑而加重。

BTX－A是肉毒桿菌在繁殖過程中分泌的一種A型毒素。它對(duì)興奮型神經(jīng)介質(zhì)有干擾作用，臨床上主要用于治療肌肉痙攣、角弓反張、腦癱、局部肌張力增高、斜視等。Hsu－Tang Liu等報(bào)道1例82歲PNH患者經(jīng)BTX－A100U治療后患者VAS評(píng)分由10分降至1分，疼痛發(fā)作程度獲得緩解并持續(xù)52 d［3］。

本研究58例PNH患者接受BTX－A注射后經(jīng)過6個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)BTX－A能明顯改善PNH的癥狀，使PNH發(fā)作頻率明顯減少，發(fā)作嚴(yán)重程度明顯減輕，發(fā)作持續(xù)時(shí)間顯著縮短，并能減少止痛藥的使用，生活質(zhì)量評(píng)分較治療前基礎(chǔ)水平顯著提高（P＜0.01），進(jìn)一步證實(shí)了BTX－A對(duì)PNH 的治療作用，總有效率達(dá)77.6%。與蘇小虎及劉海鵬等學(xué)者報(bào)道［4，5］相一致。蘇小虎報(bào)道29例PNH患者皮下注射BTX－A后疼痛得到緩解，療效持續(xù)達(dá)2月。

BTX－A治療頑固性PNH機(jī)制尚未完全明確，可能通過：（1）作用于神經(jīng)肌肉接頭突觸前膜，抑制神經(jīng)遞質(zhì)乙酞膽堿釋放，產(chǎn)生化學(xué)性去神經(jīng)支配和松弛肌肉的作用［6］；（2）作用于肌梭I a傳入纖維降低肌梭活性從而調(diào)節(jié)感覺反環(huán)［7］；（3）抑制神經(jīng)肽類釋放，抑制神經(jīng)源性炎癥，減少傳入神經(jīng)的沖動(dòng)［8］；（4）逆向傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，直接調(diào)節(jié) P物質(zhì)、腦磷脂的表達(dá)，直接抑制神經(jīng)一血管系統(tǒng)的活性，影響中樞疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)，從而緩解疼痛［9］。BTX－A可能通過多種機(jī)制緩解疼痛，有待進(jìn)一步研究。

目前大量臨床研究均未發(fā)現(xiàn)BTX－A治療引起全身性或嚴(yán)重的不良反應(yīng)。本研究中4例出現(xiàn)注射部位疼痛，未予任何處理均在1周后消失。

BTX－A治療PNH療效確切，不良反應(yīng)少，藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，可作為藥物控制效果不佳的頑固性PNH的一種治療新途經(jīng)。相關(guān)臨床應(yīng)用研究有待進(jìn)一步深入。

1 Xiao L，Mackey S，Hui H，et al.Subcutaneous injection of botulinum toxin a is beneficial in postherpetic neuralgia.Pain Med，2010，11（12）：1827－1833.

2 Sotiriou E，Apalla Z，Panagiotidou D，et al.Severe post－h(huán)erpetic neuralgia successfully treated with botulinum toxin A：three case reports.Acta Derm Venereol，2009，89（2）：214－215.

3 Liu HT，Tsai SK，Kao M C，et al.Botulinum toxin A relieved neuropathic pain in a case of post－h(huán)erpetic neuralgia.Pain Med，2006，7（1）：89－91.

4 蘇小虎，申 文，張井浪，等.A型肉毒毒素治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的臨床觀察.實(shí)用疼痛學(xué)雜志，2008，4（5）：326－330

5 劉海鵬，宋焱鋒，王賢東.A型肉毒毒素治療帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛臨床研究.山東醫(yī)藥，2009，49（12）：71－74.

6 Dodick DW.Botulinum neurotoxin for the treatment of migraine and other primary headache disorders：from bench to bedside.Headache，2003，43（Suppl 1）：S25－S33.

7 Gobel H.Botulinum toxin in migraine prophylaxis.J Neurol，2004，251（Suppl 1）：I8－I11.

8 Aoki KR.Evidence for antinociceptive activity of botulinum toxin type A in pain management.Headache，2003，43（Suppl 1）：S9－S15.

9 Mense S.Neurobiological basis for the use of botulinum toxin in pain therapy.J Neurol，2004，251（Suppl 1）：I1－I7.