高麗君，齊曉勇，王秀萍，高俊茶，藺 杰

瑞舒伐他汀對頸動脈粥樣硬化患者血脂和頸動脈斑塊的影響

高麗君，齊曉勇，王秀萍，高俊茶，藺 杰

目的 探討頸動脈粥樣硬化患者應(yīng)用瑞舒伐他汀藥物治療對血脂水平及頸動脈粥樣硬化斑塊厚度及穩(wěn)定性的影響。方法 選擇我院2008年1月—2009年12月門診及體檢中心，經(jīng)頸動脈彩色超聲證實(shí)有頸動脈斑塊，自愿參加臨床觀察的40例患者作為觀察對象，隨機(jī)分為治療組和對照組，各20例。治療組給予瑞舒伐他汀10 mg/d，合并應(yīng)用腸溶阿司匹林75 mg/d，對照組給予腸溶阿司匹林75 mg/d。并根據(jù)病情給予降壓、降糖等藥物，兩組均進(jìn)行飲食控制。觀察治療前、治療后12個月兩組血脂水平及頸動脈斑塊總數(shù)、斑塊厚度及斑塊性質(zhì)的變化，并記錄兩組終點(diǎn)事件的發(fā)生情況。結(jié)果 (1)治療組服用瑞舒伐他汀12個月后，血清總膽固醇 (TC)水平由 (4.93±1.12)mmol/L降至 (3.80±0.98)mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇 (LDL－C)水平由 (3.80±1.73)mmol/L降為 (2.38±1.18)mmol/L(P＜0.05);高密度脂蛋白膽固醇 (HDL－C)和三酰甘油 (TG)水平與用藥前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05)。對照組觀察期內(nèi)各項血脂指標(biāo)無明顯變化 (P＞0.05)。(2)治療組患者治療前后斑塊數(shù)未見明顯變化，斑塊的厚度由治療前的 (1.92±0.53)mm降為 (1.10±0.50)mm(P＜0.05)，74.5%軟斑塊轉(zhuǎn)為硬斑塊。對照組患者治療前后斑塊數(shù)未見明顯變化，斑塊的厚度由治療前 (1.60±0.37)mm上升為 (1.72±0.38)mm，15.7%軟斑塊轉(zhuǎn)變?yōu)榛芈曒^強(qiáng)的硬斑塊。結(jié)論 (1)調(diào)脂藥物瑞舒伐他汀能夠降低高脂血癥頸動脈粥樣硬化患者血清中TC及LDLC水平。(2)瑞舒伐他汀能夠促使高脂血癥頸動脈粥樣硬化患者斑塊厚度減低，具有促進(jìn)頸動脈軟斑塊趨于穩(wěn)定的作用。

瑞舒伐他汀;動脈粥樣硬化斑塊;頸動脈狹窄

高脂血癥及頸動脈粥樣硬化斑塊形成是心血管事件發(fā)生的重要危險因素，血脂異常可導(dǎo)致動脈粥樣硬化性心血管疾病及冠心病的發(fā)病率、患病率乃至致死致殘率顯著增高。他汀類藥物是目前首選的最基本的調(diào)脂藥物。已有研究表明應(yīng)用他汀類降脂藥物早期治療無癥狀頸動脈粥樣硬化患者，可以有效降低血脂，減少或避免后續(xù)心血管事件的發(fā)生［1］。瑞舒伐他汀與其他他汀類藥物相比，具有一些有利的藥理特性:降脂作用強(qiáng)，肝選擇性好，肝代謝少，藥物相互作用少。多項長期應(yīng)用瑞舒伐他汀藥物的終點(diǎn)事件研究結(jié)果表明:其降低各類血脂異?；颊叩牡兔芏戎鞍啄懝檀?(LDL－C)的效果均顯著優(yōu)于同類其他藥物，是目前強(qiáng)效的降脂藥物之一。通過瑞舒伐他汀降脂治療，能夠減少斑塊厚度、數(shù)量，從而減少心血管疾?。?］。本研究擬通過對頸動脈粥樣硬化患者應(yīng)用瑞舒伐他汀藥物降脂治療，觀察其對頸動脈粥樣硬化斑塊的長期影響，進(jìn)一步證實(shí)臨床強(qiáng)化應(yīng)用降脂藥物在心血管疾病一、二級預(yù)防中的重要價值。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 采用彩色多普勒超聲檢查顯示頸動脈粥樣硬化斑塊為軟斑塊，頸動脈管腔狹窄率＜70%，能堅持長期服藥者。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)1個月內(nèi)服用他汀類藥物或其他降脂藥物;(2)重度的頸動脈狹窄患者;(3)對他汀類藥物過敏或有過敏性疾病者;(4)難以控制的高血壓患者［整個觀察期收縮壓≥100 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，或舒張壓≥200 mm Hg］;(5)無法用他汀類藥物控制的家族性高膽固醇血癥患者;(6)因腎病綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、甲狀腺功能減退及柯興氏綜合征等，繼發(fā)高膽固醇血癥患者;(7)嚴(yán)重胃腸疾病或有胃腸手術(shù)史，可能影響藥物吸收者;(8)有明顯肝、腎功能障礙或心力衰竭者;(9)肌酸激酶＞正常參考值上限的2倍;(10)確診的惡性腫瘤患者;(11)曾行頸動脈內(nèi)膜切除術(shù)或于頸動脈區(qū)行放射性治療者;(12)斑塊內(nèi)出血患者。

1.3 病例選擇 選擇我院2008年1月—2009年12月門診及體檢中心，經(jīng)頸動脈彩色超聲證實(shí)有頸動脈斑塊，自愿參加臨床觀察的40例患者作為觀察對象，均符合上述入選標(biāo)準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對照組。治療組20例，其中男13例，女7例;年齡40～73歲，平均年齡 (61.4±9.1)歲;合并高血壓6例，糖尿病4例，冠心病3例。對照組20例，其中男12例，女8例;年齡44～74歲，平均年齡 (60.4±7.1)歲;合并高血壓7例，糖尿病4例，冠心病4例。兩組患者性別、年齡及合并癥間具有均衡性。

1.4 試劑與儀器 酶聯(lián)免疫檢測儀 (芬蘭雷勃MK3)，全自動生化儀 (日本日立7600110)，彩色多普勒超聲儀 (德國西門子S－2000)，瑞舒伐他汀 (阿斯利康制藥有限公司)。

1.5 方法

1.5.1 干預(yù)方法 治療組給予瑞舒伐他汀10 mg/d，合并應(yīng)用腸溶阿司匹林75 mg/d;對照組給予腸溶阿司匹林75 mg/d，并根據(jù)病情給予降壓、降糖等藥物。兩組均進(jìn)行飲食控制。觀察兩組治療前、治療后12個月血脂及斑塊總數(shù)、每個斑塊厚度及斑塊性質(zhì)的變化，并記錄兩組終點(diǎn)事件的發(fā)生情況。

1.5.2 觀察指標(biāo)

1.5.2.1 血脂檢測 抽血前3 d禁高脂飲食，禁食12 h后抽取靜脈血，分別于治療前、治療后12個月測定總膽固醇(TC)、三酰甘油 (TG)、高密度脂蛋白膽固醇 (HDL－C)、LDL－C水平，并進(jìn)行血常規(guī)及肝、腎功能檢查，治療期間隨時記錄其他不良反應(yīng)。

1.5.2.2 頸動脈彩色超聲檢測 分別于治療前、治療后12個月探測患者雙側(cè)頸總動脈、頸動脈分叉部、頸內(nèi)動脈，計數(shù)斑塊總個數(shù)，測定每個斑塊的厚度、性質(zhì)。低回聲的脂質(zhì)性軟斑塊及不均勻回聲、斑塊內(nèi)有血流按不穩(wěn)定斑塊記錄，強(qiáng)回聲及纖維帽完整光滑按穩(wěn)定斑塊記錄。

1.5.2.3 終點(diǎn)事件 由非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、血運(yùn)重建、不穩(wěn)定心絞痛以及心血管死亡組成的復(fù)合終點(diǎn)作為終點(diǎn)事件。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血脂變化 治療12個月后，治療組患者血清TC、LDL－C水平較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);HDL和TG與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。對照組治療前后各項血脂指標(biāo)無明顯變化 (P＞0.05)。治療前兩組TC、TG、HDL－C和LDL－C水平間差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05)，治療后，治療組患者血清TC、LDL－C水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05，見表1)。

表1 兩組治療前后患者各項血脂變化情況(±s，mmol/L)Table 1 Comparison of lipids levelbetween two groups before and after treatment

表1 兩組治療前后患者各項血脂變化情況(±s，mmol/L)Table 1 Comparison of lipids levelbetween two groups before and after treatment

注:與治療前比較，*P＜0.05;TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，HDL－C=高密度脂蛋白膽固醇，LDL－C=低密度脂蛋白膽固醇

治療后治療組 20 1.74±0.67 1.67±1.24 4.93±1.12 3.80±0.98* 1.14±0.24 1.15±0.31 3.80±1.73 2.38±1.18組別 例數(shù) TG治療前 治療后TC治療前 治療后HDL－C治療前 治療后LDL－C治療前*對照組 20 1.60±0.43 1.68±0.38 4.17±0.50 4.44±0.86 1.07±0.24 1.03±0.37 3.85±0.54 3.41±0.75 t 068 0.0017 463 3.3703 P值 0.4365 0.7027 0.1111 0.0343 0.3424 0.2732 0.8值0.7864 0.3846 1.6313 2.1952 0.9615 1.1118 0.2

2.2 兩組治療前后頸動脈斑塊變化情況

2.2.1 斑塊數(shù) 兩組治療前后斑塊數(shù)均未發(fā)生明顯變化，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05，見表2)。

2.2.2 斑塊厚度 治療組斑塊厚度治療后明顯降低 (P＜0.05)，對照組治療前后無明顯差異 (P＞0.05)。治療后治療組斑塊厚度明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.01，見表2)。

2.2.3 斑塊性質(zhì) 治療組中74.5%軟斑塊轉(zhuǎn)變硬斑塊，對照組僅有15.7%軟斑塊轉(zhuǎn)變硬斑塊，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.01，見表1)。

表2 兩組治療前后患者頸動脈斑塊情況Table 2 Comparison of carotid artery plaque between the two groups before and after treatment

2.3 終點(diǎn)事件 治療組和對照組均未發(fā)生非致死性心肌梗死、非致死性腦卒中、不穩(wěn)定心絞痛以及心血管死亡組成的復(fù)合終點(diǎn)事件。

2.4 不良反應(yīng) 在治療期間，治療組1例曾出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶一過性輕度升高，1例出現(xiàn)腹脹、消化不良等消化道反應(yīng)，所有患者未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

瑞舒伐他汀是目前降低LDL－C作用最強(qiáng)的調(diào)脂藥物，研究顯示10～40 mg/d的瑞舒伐他汀治療效果高于同等劑量甚至更大劑量的其他他汀類藥物，是一種新型、高效、安全的他汀類降脂藥物［3－4］。他汀是細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成的限速酶——羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG－COA)的競爭性抑制劑，能夠減少內(nèi)源性膽固醇的合成，增加肝細(xì)胞低密度脂蛋白受體表達(dá)，提高受體介導(dǎo)的低密度脂蛋白的清除率，降低肝臟脂蛋白的裝配與分泌，從而有效調(diào)節(jié)血脂，降低血清LDL－C、TC的水平［5］。本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用瑞舒伐他汀治療前后患者血清TC及LDL－C水平明顯降低，對照組治療前后血脂水平無明顯變化，證實(shí)瑞舒伐他汀可降低血清LDL－C及TC。進(jìn)一步說明了瑞舒伐他汀對高脂患者的保護(hù)作用［6－7］。早期臨床實(shí)驗(yàn)表明:瑞舒伐他汀鈣的特點(diǎn)在于其不僅能降低LDL－C的水平，同時也可使有益于人體的HDL－C的水平增加15%，從而可使心血管的發(fā)病風(fēng)險降低近50%［8－9］。本研究顯示瑞舒伐他汀可降低TC、LDL－C水平，但對TG及HDL－C無明顯影響，初步認(rèn)為與應(yīng)用瑞舒伐他汀劑量較小有關(guān)。

近年來他汀類藥物對動脈粥樣硬化斑塊影響的研究成為熱點(diǎn)。據(jù)報道，應(yīng)用瑞舒伐他汀強(qiáng)化降脂治療可使頸動脈斑塊患者受益［10－12］，Kadoglou 等［13］通過研究發(fā)現(xiàn)，使用阿托伐他汀6個月，10～80 mg/d，能夠降低頸動脈粥樣硬化狹窄患者血清白細(xì)胞計數(shù)、超敏C反應(yīng)蛋白、骨保護(hù)素及骨橋蛋白水平，并能夠增強(qiáng)頸動脈斑塊回聲，使不穩(wěn)定型頸動脈斑塊趨于穩(wěn)定。Verhoeven等［14］對378例頸動脈粥樣硬化行頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)后患者斑塊的成分進(jìn)行檢測，研究發(fā)現(xiàn)使用阿托伐他汀1年以上者，斑塊內(nèi)的不穩(wěn)定型斑塊 (脂肪含量較高，超聲表現(xiàn)為低回聲)有減少的趨勢，并且這種作用趨勢與藥物應(yīng)用劑量無關(guān)。Riccioni等［15］對頸動脈粥樣硬化患者應(yīng)用瑞舒伐他汀1年的研究發(fā)現(xiàn)，頸總動脈內(nèi)膜中層厚度平均減少0.29 mm，因此認(rèn)為高脂血癥應(yīng)用瑞舒伐他汀治療1年，可以改善患者血脂水平，降低該類患者頸動脈內(nèi)膜中層厚度及心血管事件發(fā)生風(fēng)險。

本研究經(jīng)過1年的觀察隨訪，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用瑞舒伐他汀能夠減少動脈粥樣硬化斑塊的厚度，斑塊厚度從 (1.92±0.53)mm下降至 (1.10±0.50)mm，74.5%軟斑塊轉(zhuǎn)變硬斑塊，使斑塊不易發(fā)生脫落，從而改善動脈粥樣硬化病變的程度。他汀類藥物發(fā)揮作用的機(jī)制:(1)對內(nèi)皮功能的影響:他汀類藥物可以通過轉(zhuǎn)錄后的機(jī)制影響內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮 (NO)合酶的表達(dá)，增加NO的釋放，對于氧化LDL－C和HDL－C具有劑量依賴性的抑制作用;(2)抗炎作用:可通過減少炎癥反應(yīng)中細(xì)胞因子的產(chǎn)生，在后期的動物實(shí)驗(yàn)中我們將進(jìn)一步研究其對炎性因子的影響;(3)他汀類藥物對巨噬細(xì)胞的激活和增殖的影響:可通過抑制單核細(xì)胞源性的巨噬細(xì)胞內(nèi)部的膽固醇的聚集，減少游離膽固醇的利用，能影響巨噬細(xì)胞的活性和穩(wěn)定斑塊的作用;(4)他汀類藥物對平滑肌細(xì)胞的增殖及凋亡的影響:可以抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，從病理中可看到;(5)他汀類藥物可通過降低LDL－C水平，抑制血小板聚集，還可通過改變血小板膜上的膽固醇含量影響血小板功能?？傊?，瑞舒伐他汀在調(diào)脂和防止斑塊，改善動脈硬化的程度方面具有明顯的作用。

綜上所述，每天服用10 mg瑞舒伐他汀能夠有效降低頸動脈粥樣硬化患者血脂，尤其是TC及LDL－C，使用12個月以上，通過頸動脈超聲檢查，頸動脈斑塊的厚度減少，低回聲斑塊減少，強(qiáng)回聲斑塊增加，大多數(shù)軟斑塊轉(zhuǎn)變硬斑塊，該劑量藥物用藥安全，無明顯副作用。

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The Influences of Rosuvastatin on Hyperlipidemia and Carotid Artery Plaques in Patients with Carotid Atherosclerosis

GAO Li－jun，QI Xiao－yong，WANG Xiu －ping，et al.Heart Center，Hebei General Hospital，Shijiazhuang 050051，China

ObjectiveTo study the influences of rosuvastatin on lipid level and thickness of plaque in patients with carotid atherosclerosis and to observe its long－term effects on atherosclerosis.Methods40 patients diagnosed by Color Doppler ultrasound with carotid artery plaque from clinics and medical centers from January 2008 to December 2009 were randomly divided into treatment group and control group，with each group 20 cases.The treatment group was given rosuvastatin 10 mg/d combined with enteric－coated aspirin 75 mg/d.The control group was only given enteric－coated aspirin 75 mg/d.Patients of the two groups were given drugs accordingly to decrease blood pressure and glucose and were given diet controls.Lipid levels，total numbers of carotid artery plaque，plaque thickness and plaque changes of the two groups were observed before treatment and 12 months after treatment，and end points of the two groups were also recorded.Results(1)In the treatment group，serum TC level was reduced significantly from(4.93±1.12)mmol/L to(3.80±0.98)mmol/L，LDL－C level was reduced significantly from(3.80±1.73)mmol/L to(2.38±1.18)mmol/L(P＜0.05).HDL－C level and TG level showed no significant change compared with those before the treatment(P＞0.05).Indexes of blood lipid in the control group showed no significant change during observing period.(2)Total numbers of plaques showed no significant change in the treatment group after treatment，while the plaque thickness reduced significantly from(1.92±0.53)mm to(1.10±0.50)mm(P ＜0.05)，and 74.5%of soft plaques changed into hard plaques.Total numbers of plaques showed no significant change in the control group，while the plaque thickness increased from(1.60±0.37)mm to(1.72±0.38)mm，and 15.7%of soft plaques changed into hard plaques.Conclusion(1)The lipid lowering drug rosuvastatin can reduce TC and LDL levels in hyperlipidemia patients with carotid atherosclerosis.(2)Rosuvastatin can reduce plaque thickness of hyperlipidemia patients with carotid artery atherosclerotic，and can stabilize plaque in carotid artery.

Rosuvastatin;Atherosclerosis plaque;Carotid stenosis

R 972.6

A

1007－9572(2011)12－4153－04

河北省科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計劃項目 (08276101D－102)

050051河北省石家莊市，河北省人民醫(yī)院心內(nèi)科

齊曉勇，050051河北省石家莊市，河北省人民醫(yī)院心內(nèi)科;E－mail:hbghxiaoyong_q@126.com

2011－08－25;

2011－11－18)

(本文編輯:趙躍翠)