張?zhí)m芳，王占啟，王艷飛，尹博英，潘煥軍

不同劑量瑞舒伐他汀對(duì)急性心肌梗死未行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)患者心室重構(gòu)影響的對(duì)比研究

張?zhí)m芳，王占啟，王艷飛，尹博英，潘煥軍

目的 探討不同劑量瑞舒伐他汀對(duì)急性心肌梗死 (AMI)后未行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù) (PCI)患者心室重構(gòu)的影響。方法 112例未行PCI、血脂正常的AMI患者，隨機(jī)分為3組:(1)常規(guī)治療組 (對(duì)照組):阿司匹林、氯吡格雷、硝酸鹽類、β受體阻滯劑等常規(guī)藥物治療;(2)瑞舒伐他汀常規(guī)劑量治療組:在常規(guī)治療組基礎(chǔ)上加服瑞舒伐他汀10 mg，1次/d，睡前服用;(3)瑞舒伐他汀大劑量治療組:在常規(guī)治療組基礎(chǔ)上加服瑞舒伐他汀20 mg，1次/d，睡前服用。患者于治療后1周、16周采空腹靜脈血檢測(cè)超敏C反應(yīng)蛋白 (hs－CRP)、基質(zhì)金屬蛋白酶－9(MMP－9)、腦鈉素 (BNP)水平，應(yīng)用超聲心動(dòng)圖測(cè)量左室舒張期末內(nèi)徑 (LVEDD)、左室收縮期末內(nèi)徑(LVESD)、左室舒張末期容積 (LVEDV)、左室收縮末期容積 (LVESV)和左室射血分?jǐn)?shù) (LVEF)。結(jié)果 治療1周后，3組患者生化指標(biāo)、超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);16周后，3組患者h(yuǎn)s－CRP、MMP－9、BNP水平較第1周明顯下降，超聲心動(dòng)圖指標(biāo)較第1周有明顯改善，3組之間比較、16周與第1周比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05)。結(jié)論 瑞舒伐他汀具有抗動(dòng)脈粥樣硬化及逆轉(zhuǎn)作用，可有效抑制心室重構(gòu)，從而改善患者心功能及遠(yuǎn)期預(yù)后，且增加劑量能夠進(jìn)一步增強(qiáng)其效果。

瑞舒伐他汀;心肌梗死;心室重構(gòu);血管成形術(shù)，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈

急性心肌梗死 (AMI)后的心室重構(gòu)是梗死后心肌組織結(jié)構(gòu)和心室功能變化的病理生理過程，影響患者的心臟血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，是決定梗死后心臟事件發(fā)生率和遠(yuǎn)期預(yù)后的主要因素［1］，他汀類藥物具有降脂作用，可降低冠心病患者的發(fā)病率和病死率［2］，近年來其多項(xiàng)性效應(yīng)已日漸受到重視。有研究顯示他汀類藥物具有抵制心肌梗死后心臟重構(gòu)，改善左室功能的作用［3］。不同劑量的他汀類藥物對(duì)AMI后缺血心肌的保護(hù)作用有何區(qū)別，進(jìn)一步增加劑量，能否收到更好的效果，這方面的對(duì)比研究較少。本研究旨在以AMI后不同時(shí)期的血生化指標(biāo)和超聲心動(dòng)圖測(cè)量指標(biāo)來探討不同劑量瑞舒伐他汀對(duì)AMI后心室重構(gòu)的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 112例AMI患者均為我院2008年2月—2011年3月首次入院后有溶栓適應(yīng)證的病例。其中男68例、女44例，年齡39～67歲，平均 (55.4±7.1)歲。其中前壁梗死(包括前間壁)53例，前壁合并高側(cè)壁梗死7例，下壁梗死22例，下壁合并后壁梗死18例，下壁合并右室梗死12例。將112例患者隨機(jī)分為常規(guī)治療組 (對(duì)照組)30例、瑞舒伐他汀常規(guī)劑量治療組40例、瑞舒伐他汀大劑量治療組42例。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)入院后24 h內(nèi)測(cè)定總膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇，3項(xiàng)均未高于正常值者;(2)入院后未行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù) (PCI)治療者;(3)入院前未服用任何調(diào)脂藥者;(4)無肝、腎功能不全者;(5)無自身免疫性疾病或腫瘤者;(6)近期未使用抗炎、抗氧化藥物者;(7)無他汀類藥物的禁忌證者。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者給予阿司匹林、氯吡格雷、硝酸鹽類、β受體阻滯劑等常規(guī)藥物治療，不給予他汀類藥物;瑞舒伐他汀常規(guī)劑量治療組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服瑞舒伐他汀 (可定，阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn))10 mg，1次/d，睡前服用;瑞舒伐他汀大劑量治療組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加服瑞舒伐他汀20 mg，1次/d，睡前服用。用藥期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者肝、腎功能和肌酸激酶 (CK)等指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化。

1.4 生化指標(biāo)檢測(cè)方法 所有患者分別于服藥后1周、16周采空腹肘靜脈血6 ml，其中2 ml采用Triage測(cè)試儀以干式快速熒光免疫法檢測(cè)血漿腦鈉素 (BNP)水平，4 ml以1 000r/min的速度低速離心15 min，取血清置于－70°C的冰箱中保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法 (ELISA)檢測(cè)超敏C反應(yīng)蛋白 (hs－CRP)、基質(zhì)金屬蛋白酶－9(MMP－9)水平。

1.5 超聲心動(dòng)圖指標(biāo)檢測(cè)方法 采用GE－ViVid7型彩色多普勒超聲診斷儀分別于服藥后1周、16周測(cè)定左室舒張期末內(nèi)徑 (LVEDD)、左室收縮期末內(nèi)徑 (LVESD)、左室舒張末期容積 (LVEDV)、左室收縮末期容積 (LVESV)和左室射血分?jǐn)?shù) (LVEF)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以(±s)表示，組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn)，組間比較采用方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生化指標(biāo)比較 治療1周后，3組患者h(yuǎn)s－CRP、MMP－9、BNP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);16周后，3組患者h(yuǎn)s－CRP、MMP－9、BNP水平較第1周明顯下降，大劑量治療組尤其明顯，3組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表1)。

2.2 超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較 治療1周后，3組患者各超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＞0.05);16周后，3組患者超聲心動(dòng)圖指標(biāo)較第1周有明顯改善，大劑量治療組尤其明顯，3組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P＜0.05，見表2)。

表1 3組生化指標(biāo)比較(±s，μg/L)Table 1 Comparison of biochemical indexes among three groups

表1 3組生化指標(biāo)比較(±s，μg/L)Table 1 Comparison of biochemical indexes among three groups

注:hs－CRP=超敏C反應(yīng)蛋白，MMP－9=基質(zhì)金屬蛋白酶－9，BNP=腦鈉素

組別 例數(shù) hs－CRP 1周 16周MMP－9 1周 16周BNP 1周 16周6±14.62 10.57±2.38 9.64±2.13常規(guī)劑量治療組 42 12.23±3.25 8.05±1.02 179.35±24.69 131.97±12.87 10.32±3.14 6.13±1.97大劑量治療組 40 12.16±3.62 5.65±0.82 178.44±28.72 102.84±11.53 10.15±2.51 4.08±1.21 F對(duì)照組 30 12.84±3.11 11.12±2.21 182.82±30.43 173.5＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 0.50 132.81 0.23 257.21 0.20 83.50 P值值

表2 3組超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較(±s)Table 2 Comparison of echocardiography indexes among three groups

表2 3組超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較(±s)Table 2 Comparison of echocardiography indexes among three groups

注:LVEDD=左室舒張期末內(nèi)徑，LVESD=左室收縮期末內(nèi)徑，LVEDV=左室舒張末期容積，LVESV=左室收縮末期容積，LVEF=左室射血分?jǐn)?shù)

組別 例數(shù)LVEDD(mm)1周 16周LVESD(mm)1周 16周LVEDV(ml)1周 16周LVESV(ml)1周 16周LVEF(%)1周 16周0.40±12.40 40.90±7.10 42.10±6.30常規(guī)劑量治療組 42 58.50±6.42 52.10±6.10 40.70±7.42 34.50±4.36 108.40±13.40 101.20±13.70 61.20±14.20 54.70±13.10 41.10±6.80 47.50±6.10大劑量治療組 40 58.20±7.61 46.40±4.88 40.40±6.23 30.90±4.21 108.10±14.50 94.80±12.20 60.90±13.70 48.30±12.80 41.40±7.20 52.80±6.20 F對(duì)照組 30 59.10±6.27 57.80±5.44 41.00±5.75 39.30±5.21 109.30±14.60 107.50±13.70 61.90±12.70 6 5 ＞0.05 ＜0.05 0.15 36.94 0.07 29.20 0.06 8.02 0.05 7.77 0.05 25.79 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.0值

2.3 不良反應(yīng) 瑞舒伐他汀常規(guī)劑量治療組與瑞舒伐他汀大劑量治療組均有良好的安全性。兩組均無因丙氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (AST)、CK明顯升高超過正常值上限3倍以上而需停藥者。

3 討論

瑞舒伐他汀作為新型他汀類藥物，其抗炎、抗氧化及免疫調(diào)節(jié)等非降脂作用日益受到關(guān)注，在冠心病的防治中占有重要地位。研究證明，瑞舒伐他汀可以有效減少心血管事件，穩(wěn)定粥樣斑塊，預(yù)防心肌梗死、腦卒中［4］。

MMPs是細(xì)胞外基質(zhì)降解的驅(qū)動(dòng)力量，瑞舒伐他汀與心肌組織 MMPs之間的關(guān)系是近年的研究熱點(diǎn)［5］。研究表明，MMPs活性增高與AMI后心室擴(kuò)張的發(fā)生有關(guān)，也參與了心肌梗死后的心室重構(gòu)過程［6］。MMPs表達(dá)增強(qiáng)可直接降解心臟細(xì)胞外基質(zhì) (ECM)中的基質(zhì)蛋白，基質(zhì)蛋白降解產(chǎn)物又可作為膠原刺激因子，導(dǎo)致心肌組織中膠原含量增加，引發(fā)ECM成分異常改變導(dǎo)致心肌肥厚，這種改變?cè)谛呐K衰竭過程中起著重要作用［7］。本研究顯示，經(jīng)過16周治療，3組的MMP－9水平均有一定程度的下降，大劑量組降幅明顯優(yōu)于常規(guī)劑量組和對(duì)照組，對(duì)照組的降低幅度最小。進(jìn)一步證明了瑞舒伐他汀有可能通過減少心肌組織中MMPs的表達(dá)，減輕心肌重構(gòu)程度，從而起到抑制左室重構(gòu)的作用。

研究表明，炎性因子可引起左心室重構(gòu)，損害心臟功能［8］。CRP是非特異性急性炎癥反應(yīng)的標(biāo)志物，大量研究證實(shí)CRP是AMI近、遠(yuǎn)期心血管事件的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。國(guó)外研究資料表明CRP水平越高，提示AMI面積越大，心肌細(xì)胞壞死數(shù)量越多，易并發(fā)左心室重構(gòu)［9］。本研究結(jié)果顯示，hs－CRP水平于AMI早期即出現(xiàn)升高，隨著心臟結(jié)構(gòu)和功能的改善該指標(biāo)出現(xiàn)相應(yīng)的下降，且大劑量組降低效果明顯優(yōu)于常規(guī)劑量組和對(duì)照組。提示瑞舒伐他汀可降低充血性心力衰竭患者血清CRP水平，發(fā)揮抗炎作用，改善心功能。

BNP作為重要的內(nèi)源性神經(jīng)內(nèi)分泌激素標(biāo)識(shí)物，對(duì)AMI后心功能分級(jí)和心室重構(gòu)進(jìn)程具有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值［10－11］。本研究結(jié)果顯示，在AMI早期由于存在神經(jīng)內(nèi)分泌激活，3組患者的BNP水平均較高，經(jīng)過一段時(shí)期治療，均有不同程度的下降，且大劑量組降低效果明顯優(yōu)于常規(guī)劑量組和對(duì)照組。提示瑞舒伐他汀治療可抑制神經(jīng)內(nèi)分泌的激活，進(jìn)而改善心室重構(gòu)。

本研究通過超聲心動(dòng)圖對(duì)AMI患者的LVEDD、LVESD、LVEDV、LVESV、LVEF指標(biāo)進(jìn)行觀測(cè)，發(fā)現(xiàn)與治療初期相比，大劑量治療組和常規(guī)劑量治療組在用藥16周后，LVEDD、LVESD、LVEDV、LVESV均明顯下降，LVEF明顯上升，而對(duì)照組變化不明顯。同時(shí)，大劑量組的各指標(biāo)改善幅度要明顯大于常規(guī)劑量組和對(duì)照組，表明AMI后長(zhǎng)期應(yīng)用瑞舒伐他汀治療能顯著抑制左室擴(kuò)張，更好地改善心室重構(gòu)的過程，延緩心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展。

本研究患者均未行PCI，因此各觀測(cè)指標(biāo)對(duì)瑞舒伐他汀的藥效反映相對(duì)真實(shí)。本研究結(jié)果顯示，hs－CRP、MMP－9與BNP等血生化指標(biāo)的改善程度同LVEDD、LVESD、LVEDV、LVESV、LVEF等心功能超聲指標(biāo)的改善程度密切相關(guān)，提示瑞舒伐他汀具有抗動(dòng)脈粥樣硬化及逆轉(zhuǎn)作用，可有效抑制心室重構(gòu)，改善患者心功能及遠(yuǎn)期預(yù)后。同時(shí)，在一定范圍內(nèi)藥效與用藥劑量呈正相關(guān)性，即增加劑量能夠進(jìn)一步增強(qiáng)其效果。由于本研究樣本量較小，資源所限，尚需增大樣本量進(jìn)行研究，以確定不同劑量瑞舒伐他汀治療AMI患者的有效性與安全性，為臨床推廣應(yīng)用提供依據(jù)。

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Effects of Different Doses of Rosuvastatin on Ventricular Remodeling in Acute Myocardial Infarction Patients without Percutaneous Coronary Intervention

ZHANG Lan－fang，WANG Zhan－qi，WANG Yan－fei，et al.Department of Cardiology，the Affiliated Hospital of Hebei University，Baoding 071000，China

ObjectiveTo investigate the effects of different doses of rosuvastatin on ventricular remodeling in treating the acute myocardial infarction(AMI)patients without percutaneous coronary intervention(PCI).Methods 112 normal lipidemia AMI patients without PCI were randomly divided into three groups:(1)routine treatment group(control group):being treated with conventional drugs such as aspirin，clopiclogrel，nitrate and β － blocker;(2)conventional－ dose rosuvastatin group:taking 10 mg/d rosuvastatin before sleep in addition to routine therapy;(3)large－dose rosuvastatin group:taking 20 mg/d rosuvastatin before sleep in addition to routine therapy.The levels of hs－CRP，MMP－9，BNP and LVEDD，LVESD，LVEDV，LVESV，LVEF were all measured after 1－week and 16－week treatment of AMI.ResultsAfter one week of treatment，in terms of biochemical indexes and ultrasonic heartbeat graph indexes，no significant difference was found in the three groups(P ＞0.05);After 16 weeks of treatment，compared with those in routine treatment group and conventional－dose rosuvastatin group，the levels of hs－CRP，MMP－9，BNP and LVEDD，LVESD，LVEDV，LVESV，LVEF in large－dose rosuvastatin group were all decreased significantly，and ultrasonic heartbeat graph index was also improved obviously.The differences were all significant among the three groups and between 1－week and 16－week(P＜0.05).ConclusionOur results suggested that rosuvastatin could delay the proceeding of atherosclerosis，inhibit ventricular remodeling，improve heart function and long－term prognosis.And its effect could be further strengthened by increasing the doses of rosuvastatin.

Rosuvastatin;Myocardial infarction;Ventricular remodeling;Angioplasty，percutaneous coronary

R 542.22

A

1007－9572(2011)12－4064－03

071000河北省保定市，河北大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科

2011－08－20;

2011－11－15)

(本文編輯:鹿飛飛)