王玉光 杜宏波 毛羽 張素娟 徐艷利 陳志海 倪量 張偉 李興旺 王融冰

北京地壇醫(yī)院是北京地區(qū)甲型H1N1流感定點(diǎn)收治單位，承擔(dān)了甲型H1N1流感第一階段的主要防治任務(wù)。自2009年5月15日確診北京地區(qū)第一例甲流H1N1流感患者，至2009年8月2日調(diào)整防控策略，共治愈326例確診患者。該批患者觀察細(xì)致，資料翔實(shí)，是中國地區(qū)第一波次甲流H1N1流感人群的典型代表，為確定臨床管理、觀察和治療方案，提供了重要的臨床資料，也給今后流感治療提供了較好的借鑒。

1 對象與方法

1.1 病例來源

2009年5月15日至8月2日期間北京地壇醫(yī)院收治的經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查確診的甲型H1N1流感患者326例。

1.2 治療及觀察方法

1.2.1 咽拭子甲型H1N1流感病毒核酸檢測由北京疾控中心或國家疾控中心完成,用RT-PCR方法。所有觀察對象在入院后均安排全血細(xì)胞分析、肝腎功能、胸部X光片等檢查，胸片異常者加查胸部CT、 T細(xì)胞亞群；同時在熱退后每日做咽拭子甲型H1N1流感病毒核酸檢測。病毒檢測陰轉(zhuǎn)后對主要的異常指標(biāo)進(jìn)行復(fù)查。

1.2.2 治療方案選用《甲型H1N1流感診療方案2009年試用版》推薦的中、西醫(yī)診療方案[1，2]。

中成藥主要采用連花清瘟膠囊、雙黃連口服液為主，痰多者加復(fù)方鮮竹瀝口服液；發(fā)熱高于38℃選用國家中醫(yī)藥管理局推薦的流感2號方，低于38℃選用流感1號方。

存在細(xì)菌感染證據(jù)或有較高細(xì)菌感染傾向時可采用抗生素治療或預(yù)防。

1.2.3 對觀察對象的流行病學(xué)史、發(fā)病情況進(jìn)行調(diào)查，在院期間每日記錄其臨床表現(xiàn)及重要體征。

1.2.4 體溫正常3天，且咽拭子甲型H1N1流感病毒核酸檢測陰性為臨床痊愈。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Epidata 3.1建立數(shù)據(jù)庫，用SPSS 11.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，根據(jù)數(shù)據(jù)性質(zhì)選擇統(tǒng)計(jì)方法，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料

326例患者中，男 179 例，女147 例；最小年齡2歲，最大年齡73歲，平均年齡(20.23±12.46)歲。其中以中小學(xué)生最多，共209例，占 64.1%。患者中非亞裔63例，亞裔261例。輸入性病例187例，占57.4%；本地病例139例，占42.6%。

2.2 基礎(chǔ)疾病

有16例存在13種疾病，高血壓4例、哮喘4例、肺結(jié)核2例、糖尿病1例，肺心病1例、甲狀腺機(jī)能減退1例、濕疹1例、血小板減少性紫癜1例，氣胸、胃潰瘍、闌尾炎術(shù)后、腹股溝疝修補(bǔ)術(shù)后各1例。

2.3 臨床癥狀及體征

根據(jù)觀察資料，最常見的5個癥候分別是發(fā)熱280例(85.9%)、咳嗽220例(69.9%)、咽痛104例(33.4%)、流涕69例(21.2%)和咳痰68例(20.9%)。典型病例通常以咽痛或咽部不適起病，繼而出現(xiàn)發(fā)熱，隨后出現(xiàn)咳嗽。

2.3.1 發(fā)熱

入院時以發(fā)熱為主要表現(xiàn)者280例，體溫超過39℃者64例，占發(fā)熱者22.9%；38～39℃之間者129例，占46.1%；37～38℃者81例，占24.8%。平均熱程為(2.70±1.66)天。

2.3.2 咳嗽

有咳嗽癥狀者220例，平均時間為(4.52±2.31)天，最短1天，最長為13天。

2.3.3 咽痛、咽部充血、扁桃體腫大

有咽痛癥狀者104例，占31.9%，持續(xù)時間(3.60±1.97)，最短者1天，最長者10天。

入院查體咽部充血體征者235例，占72.1%，持續(xù)時間(3.19±2.08)天，最短者1天，最長者10天。

有扁桃體腫大者75例，占23%，持續(xù)時間(3.33±2.23)天，最短者1天，最長者9天。

2.4 輔助檢查

2.4.1 全血細(xì)胞分析

316例患者在入院時完成了全血細(xì)胞分析檢查，其中白細(xì)胞總數(shù)低于正常者79例(4.94%)，正常者232例(73.42%)，淋巴細(xì)胞比例低于正常者47例(1.49%)，正常者154例(48.73%)，高于正常者109例，其平均水平為(34.9±14.27)%。

血紅蛋白水平284例正常，均值(138.27±14.59 )g/L。血小板水平293例正常，均值(195.07±53.88)×109/L。

2.4.2 血生化檢測

282人接受了血生化檢測，其中10例出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高，其中有3例超過2倍上限，但未能完善肝炎病毒篩查。該組人群的平均ALT水平為(19.07±25.49)u/L。未見腎功能異?；颊?。

血糖平均水平(5.15±1.36)mmol/L，其中20例出現(xiàn)低血糖，最低水平2.8 mmol/L，1例高血糖，為19.9 mmol/L(有糖尿病史)。有74例患者出現(xiàn)低血鉀，占接受檢查總?cè)藬?shù)的26.24%。該組患者血鉀平均水平為(3.74±0.38)mmol/L。

2.4.3 T細(xì)胞亞群

總共282例患者接受了入院T細(xì)胞亞群檢測，其中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于正常者120例(42.6%)，正常者141例(50%)，均值(1222.10±564.55)，處于正常參考范圍下限。

CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)低于正常者173例(61.6%)，正常者88例(31.3%)，均值(656.69±304.12)，低于正常參考值。CD8細(xì)胞計(jì)數(shù)低于正常者91例(32.3%)，正常者165例(58.5%)，高于正常者26例(9.2%)。其平均水平為(489.93±333.78)，居于正常范圍。

2.4.4 胸部影像檢查

263例進(jìn)行了胸部X片檢查，23例出現(xiàn)影像學(xué)異常，主要為肺紋理增多(23例)，部分患者有片狀滲出(11例)或磨玻璃樣改變(11例)。1例患者提示雙肺支氣管炎，一名患者提示左上肺炎癥。

15例進(jìn)行了肺部CT檢查，其中8例結(jié)果異常，6例有片狀滲出，6例有肺紋理增粗，1例存在磨玻璃樣改變，間質(zhì)性炎癥2例，結(jié)核2例，小葉性肺炎1例。

2.5 治療情況

依據(jù)國家中醫(yī)藥管理局與衛(wèi)生部聯(lián)合發(fā)布的《甲型H1N1流感診療方案(2009年試行第二版)》[2]中、西醫(yī)藥治療方案，成人奧司他韋75 mg每日2次，兒童按公斤體重酌減，對自愿接受中藥湯藥或中成藥治療的患者進(jìn)行中醫(yī)辨證治療。基礎(chǔ)治療：所有患者如體溫超過39℃大于4小時，均需接受物理降溫或/和對乙酰氨基酚退熱治療，以及必要的液體支持療法。在此基礎(chǔ)上形成了4個隊(duì)列，對癥組71例患者(21.78%)未接受其它藥物治療，奧司他韋組86例患者(26.38%)僅接受了奧司他韋抗病毒治療，中藥組131例患者(40.18%)接受純中藥治療，中西醫(yī)結(jié)合組38名患者(11.66%)接受了中藥加奧司他韋的聯(lián)合治療。

169例中藥治療患者中中藥使用情況如圖1：

圖1 169例甲型H1N1流感患者中藥使用情況分析

3 療效分析

本組治療非隨機(jī)入組，是根據(jù)當(dāng)時衛(wèi)生部治療方案，結(jié)合患者個人意愿形成不同隊(duì)列，療效簡析著重于退熱時間、病毒核酸陰轉(zhuǎn)時間及主要癥狀改善。326例患者中324例臨床痊愈出院，2例因肺結(jié)核轉(zhuǎn)入其他醫(yī)院治療。存在肺部影像學(xué)異常的患者總計(jì)29例，提示有肺炎/支氣管炎/間質(zhì)性肺炎總計(jì)7例，4例接受口服抗生素預(yù)防感染，未出現(xiàn)確診的肺部細(xì)菌感染病例。所有患者未出現(xiàn)嚴(yán)重流感并發(fā)癥。4組患者的平均年齡及性別比例經(jīng)比較無顯著性差異。

表1 4組患者的年齡

表2 4組患者的性別構(gòu)成

3.1 發(fā)熱程度及時間的比較

最高體溫通?？纱戆l(fā)熱的程度，課題組對4組患者中發(fā)熱患者的入院時最高體溫進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其中對癥組最高體溫的平均值最低，其他三組病情無顯著差異，見表3。4組之間的發(fā)熱天數(shù)無明顯差異(P=0.51)，入院后的發(fā)熱天數(shù)則有顯著差異(P=0.003)，其中最短的為對癥組，最長的為中西醫(yī)結(jié)合組。中藥組與奧司他韋治療組入院后發(fā)熱天數(shù)無顯著差異(P=0.82)。見表4。

表3 4組甲型H1N1流感患者出現(xiàn)最高體溫情況

表4 4組甲型H1N1流感患者發(fā)病后及入院后發(fā)熱時間比較

3.2 病毒陰轉(zhuǎn)時間

319例患者有明確的病毒陰轉(zhuǎn)時間(病毒陰轉(zhuǎn)日期減發(fā)病日)記錄，其病毒平均陰轉(zhuǎn)時間為(5.94±2.59)天，其中使用奧司他韋組病毒陰轉(zhuǎn)時間最短，而中西醫(yī)結(jié)合組病毒陰轉(zhuǎn)時間最長，見表5。4組間病毒陰轉(zhuǎn)時間略有差異(P=0.048)，其中中西醫(yī)結(jié)合組最長，奧司他韋組最短。但中藥組及奧司他韋組之間無顯著差異(P=0.46)。

表5 4組甲型H1N1流感患者病毒陰轉(zhuǎn)時間

3.3 咳嗽時間、咽痛時間統(tǒng)計(jì)

4組甲型H1N1流感患者入院后咳嗽時間無明顯差異(P=0.85)，但臨床觀察普遍感覺中藥治療后咳嗽程度有明顯改善。4組間咽痛時間無明顯差異(P=0.45)。見表6、表7。

表6 4組甲型H1N1流感患者咳嗽時間

表7 4組甲型H1N1流感患者咽痛時間

4 小結(jié)與討論

北京地壇醫(yī)院2009年5月至8月初兩個半月內(nèi)收治的甲型H1N1流感患者326例，青少年為高發(fā)群體，高發(fā)年齡為6～30歲，是社會集體活動主體。地壇醫(yī)院是定點(diǎn)收治醫(yī)院，患者收治時無選擇性，但就本組資料來看合并細(xì)菌性肺炎的病例很少，反映了首階段疫情相對溫和，這可能與所感染人群體質(zhì)較好，高危人群較少有關(guān)。 本組胸部影像學(xué)異常出現(xiàn)概率為8.9%(29/326),臨床癥狀較輕，發(fā)熱、咳嗽和咽痛是最常見的癥候。與墨西哥[3]、美國病例表現(xiàn)[4]基本類似，病情溫和，預(yù)后良好，呈明顯自愈性。

該病的中醫(yī)病機(jī)屬風(fēng)熱疫毒侵襲肺衛(wèi)，郁于咽喉氣道，肺失宣肅而咳嗽不止；肺經(jīng)邪郁，氣與津液運(yùn)行不利而化熱生痰。入夏后患者舌苔表現(xiàn)稍顯薄膩，有濕邪之象，可能與長夏時令有關(guān)。絕大多數(shù)病例較輕，主要癥狀與風(fēng)熱外感癥相同。中醫(yī)藥使用率較高，選用方藥以銀翹散、麻杏石甘較多，清熱解毒、疏風(fēng)類中藥為主，中成藥以連花清瘟最多，辨證論治遵循溫病治則,臨床觀察提示中藥在退熱、改善癥狀發(fā)揮了重要作用。特別指出的是，溫病古今醫(yī)家們多告誡“溫病無汗法”，遂不用發(fā)汗藥，但病愈時遍身微微汗出,脈靜身涼,營衛(wèi)氣血調(diào)和之象。我們也觀察到服用中藥組退熱過程緩和與穩(wěn)定，一些服用非甾體類退熱藥后汗出退熱，出汗較多，體溫波動也較大。中藥煎劑欲達(dá)到退熱目的，需根據(jù)體溫變化調(diào)整藥物劑量與服藥頻次，必要時日4夜3次，學(xué)習(xí)傷寒、溫病煎服法，傳承體會古方意境，發(fā)揮最好療效。

中藥對于咳嗽及咽痛等癥狀有明顯的改善，但在時間上未顯示出明顯優(yōu)勢。奧司他韋[4]治療組病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間較單純中醫(yī)藥短，但兩組比較無顯著性差異，且對預(yù)后未產(chǎn)生明顯影響。通過同期對照病例研究發(fā)現(xiàn)，雖然中藥與奧司他韋作用機(jī)制不同，兩組綜合療效接近。中西醫(yī)結(jié)合組病毒陰轉(zhuǎn)時間稍慢，與病例基線水平不齊有關(guān)，此不贅述。中醫(yī)藥在華裔患者中認(rèn)可度高，病重患者更愿意接受中醫(yī)藥及西藥的同步治療。

從治療角度看，對于一個短程、預(yù)后良好、且具自愈性的疾病，抗病毒治療可不作為主要治療手段，穩(wěn)定退熱、緩和癥狀應(yīng)作為主要的治療目標(biāo)?？共《局委煹倪^度使用，不僅需要大量的醫(yī)療支出，并可能誘發(fā)病毒耐藥的出現(xiàn)。

[1] 中華人民共和國衛(wèi)生部.甲型H1N1流感診療方案(2009年試行第一版)[EB/OL].(2009-05-08)[2009-05-10].http://www.moh.gov.cn/publicfiles/business/htmlfiles/mohyzs/s3585/200905/40478.htm.

[2] 中華人民共和國衛(wèi)生部.甲型H1N1流感診療方案(2009年試行第二版)[EB/OL].(2009-07-10)[2009-07-11].http://61.49.18.65/publicfiles/business/htmlfiles/mohyzs/s3586/200907/41719.htm.

[3] Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Update: novel influenza A (H1N1) virus infection - Mexico, March-May, 2009[J]. MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2009, 58 (21): 585-589.

[4] Shinde V, Bridges CB, Uyeki TM, et al. Triple-Reassortant Swine Influenza A (H1) in Humans in the United States, 2005-2009[J]. J Wildl Dis. 2009,45(2):519-521.