崔文玉，張雁芳，潘志遠(yuǎn)，趙想弟，龍超良，汪 海，

(1.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院衛(wèi)生學(xué)環(huán)境醫(yī)學(xué)研究所，北京 100850;2.北京賽德維康醫(yī)藥研究院，北京 100039)

有機(jī)磷酸酯類膽堿酯酶抑制劑(acetylcholinesterase inhibitors，ChEI)中毒是軍事醫(yī)學(xué)和公共衛(wèi)生安全普遍關(guān)切的重要問(wèn)題。以M受體拮抗劑阿托品和膽堿酯酶復(fù)活劑為核心的綜合治療，死亡率仍然在20%以上［1－3］。因此，開(kāi)發(fā)新的防治藥物，進(jìn)一步降低死亡率，具有重要的價(jià)值。研究表明［4－7］，同時(shí)抗M和抗N治療能大幅提高抗毒療效。開(kāi)發(fā)具有抗M和抗N作用的雙靶向藥物是進(jìn)一步提高成功率的重要策略［8］。賓賽克嗪(benthiactzine)是一種具有抗M和抗N作用的雙靶向藥物，受體放射性配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)證明賓賽克嗪對(duì)5種不同亞型M受體(M1～M5)的親和力均弱于阿托品，但具有亞型選擇性;對(duì)中樞和外周各組織的親和力均弱于阿托品;具有不同的組織選擇性作用［7］。那么，賓賽克嗪對(duì)中樞和外周M受體功能的拮抗作用是否也都弱于阿托品?其對(duì)中樞和外周神經(jīng)元N受體功能的拮抗作用強(qiáng)度如何?賓賽克嗪高效抗毒的藥理學(xué)基礎(chǔ)何在?本研究系統(tǒng)地評(píng)價(jià)了賓賽克嗪拮抗膽堿受體功能的藥理學(xué)特點(diǎn)，并與經(jīng)典抗毒劑阿托品作比較;在敵敵畏染毒小鼠模型上研究了賓賽克嗪的抗毒作用，為其應(yīng)用于臨床提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1藥品試劑賓賽克嗪(benthiactzine)由北京賽德維康醫(yī)藥研究院提供，批號(hào)050818，純度≥99%。阿托品(atropine)、檳榔堿(arecoline)、毛果蕓香堿(pilocarpine)、化震顫素(oxotremorine，Oxo)、溴代乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)均購(gòu)自美國(guó)Sigma公司;煙堿(nicotine)和煙堿酒石酸鹽〔(－)-Nicotine hydrogen tartrate salt〕購(gòu)自Merck公司;80%敵敵畏乳劑(DDVP)購(gòu)自河北新豐農(nóng)藥化工股份有限公司;其他試劑為國(guó)產(chǎn)分析純。藥物均用生理鹽水稀釋至所需濃度，DDVP用1%的吐溫-80稀釋至所需濃度。

1.2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物昆明小鼠，♀♂各半，體質(zhì)量(21±3)g，按照隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)分組，每組10只;豚鼠，♀♂各半，體質(zhì)量(300±100)g。以上動(dòng)物均由軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院動(dòng)物中心提供，合格證號(hào):SCXK(軍)2007-004。

1.3方法

1.3.1檳榔堿誘發(fā)小鼠中樞性震顫和外周流涎

皮下注射檳榔堿8.0 mg·kg－1，2 min后，小鼠呈興奮癥狀，首先尾巴充血，豎起，有輕微的抖動(dòng)，弓背，步態(tài)不穩(wěn)，逐漸發(fā)展為全身性震顫。以全身性震顫為指標(biāo)，觀察藥物抗中樞M受體作用;以唾液分泌為指標(biāo)，觀察藥物抗外周M受體作用。腹腔注射藥物預(yù)防15min后，再給予檳榔堿，觀察10 min內(nèi)小鼠震顫及分泌發(fā)生率［4］。

1.3.2毛果蕓香堿誘發(fā)小鼠外周流涎小鼠腹腔注射毛果蕓香堿40 mg·kg－1，10 min內(nèi)可誘發(fā)全部動(dòng)物發(fā)生流涎。在此模型上，腹腔注射預(yù)防給藥15min，再給予毛果蕓香堿，觀察小鼠流涎的發(fā)生率［4］。

1.3.3煙堿誘發(fā)小鼠驚厥小鼠尾靜脈注射煙堿1.0 mg·kg－1，可立即誘導(dǎo)動(dòng)物出現(xiàn)陣攣性和強(qiáng)直性驚厥。在此驚厥模型上，腹腔注射預(yù)防給予不同劑量的賓賽克嗪，15 min后再給予煙堿，觀察小鼠驚厥發(fā)生率，分析藥物抗中樞N受體的作用強(qiáng)度［6］。

1.3.4煙堿和毛果蕓香堿合用誘發(fā)小鼠混合性震顫小鼠單獨(dú)注射給予毛果蕓香堿并不引起震顫，但可明顯增強(qiáng)和延長(zhǎng)煙堿所引起的混合性震顫［9］。小鼠腹腔注射毛果蕓香堿50 mg·kg－1，20 min后腹腔注射煙堿2.5 mg·kg－1，10 min后小鼠全部出現(xiàn)頭、體、尾混合性震顫。在此震顫模型上分別給予不同劑量賓賽克嗪和阿托品15 min，觀察藥物對(duì)抗此型震顫的作用。

1.3.5離體豚鼠回腸收縮實(shí)驗(yàn)將豚鼠擊頭致昏后，迅速打開(kāi)腹腔取出距盲腸10 cm的回腸1.5 cm，在其兩端各扎一線，一端與張力換能器相連，一端懸掛于含有Krebs液的恒溫(37℃)浴槽內(nèi)，腸管臺(tái)式營(yíng)養(yǎng)液(mmol·L－1):NaCl 137，KCl 2.7，CaCl21.8，MgCl21.1，NaH2PO40.4，NaHCO312，葡萄糖 5.6。通入95%O2+5%CO2氣體，調(diào)標(biāo)本負(fù)荷至3 g，穩(wěn)定20 min后，給予激動(dòng)劑誘發(fā)離體回腸收縮，觀察標(biāo)本對(duì)其收縮幅度，并以足量臺(tái)氏液洗脫，達(dá)到穩(wěn)定收縮幅度后，穩(wěn)定10 min。給予不同濃度的藥物預(yù)孵育10 min，再加入等劑量激動(dòng)劑誘發(fā)回腸收縮，記錄其收縮幅度，并與給藥前的收縮幅度相比較，求出藥物抑制激動(dòng)劑誘發(fā)收縮的百分率。其中ACh和Oxo 的濃度均為 0.2 μmol·L－1，煙堿鹽的濃度為10.0 μmol·L－1。抑制率/%=(給藥前收縮幅度 －藥物對(duì)抗收縮幅度)/給藥前收縮幅度×100(%)，再作量－效關(guān)系曲線，用Bliss法求IC50、L95、b±sb和r值［10］。

1.3.6抗DDVP中毒實(shí)驗(yàn)［11］DDVP 的 LD50:小鼠皮下注射不同劑量的敵敵畏，觀察動(dòng)物24 h死亡率，用Bliss法計(jì)算敵敵畏的LD50。

藥物抗毒PR值測(cè)定:小鼠分別腹腔注射給予賓賽克嗪或阿托品(均為10 mg·kg－1)，10 min后皮下注射DDVP染毒，觀察小鼠24 h死亡率，計(jì)算藥物預(yù)防后DDVP的LD50。PR值=藥物預(yù)防后的LD50/未給藥時(shí)的LD50。

藥物抗致死作用:分別腹腔注射賓賽克嗪和阿托品，15 min后皮下注射致死劑量DDVP 1.2LD，觀察動(dòng)物24 h的存活率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析整體實(shí)驗(yàn)中均采用Bliss法計(jì)算ED50±L95、b ±sb、r值，并用 SPSS 軟件進(jìn)行 Probit法分析比較;離體實(shí)驗(yàn)采用Bliss法計(jì)算參數(shù)并用Logistic法比較曲線間的差別。

2 結(jié)果

2.1賓賽克嗪拮抗M受體功能的特點(diǎn)

2.1.1中樞抗M作用檳榔堿8.0 mg·kg－1可激動(dòng)中樞M受體，誘發(fā)全部小鼠產(chǎn)生震顫。賓賽克嗪抗檳榔堿誘發(fā)小鼠中樞性震顫的ED50±L95為(0.31±0.06)mg·kg－1，比阿托品(1.33 ±0.17)mg·kg－1強(qiáng)3.3 倍(Fig 1A，Tab 1)。

2.1.2外周抗M作用

2.1.2.1抗檳榔堿誘發(fā)小鼠流涎 檳榔堿8 mg·kg－1可激動(dòng)外周M受體，誘發(fā)全部小鼠唾液分泌亢進(jìn)。賓賽克嗪抗檳榔堿誘發(fā)小鼠流涎的ED50±L95為(0.38 ±0.09)mg·kg－1，比阿托品(0.23 ±0.25)mg·kg－1弱 1.2 倍(Fig 1B，Tab 1)。

2.1.2.2抗毛果蕓香堿誘發(fā)小鼠流涎 毛果蕓香堿40 mg·kg－1可激動(dòng)外周M受體，誘發(fā)全部小鼠流涎。賓賽克嗪抗毛果蕓香堿誘發(fā)小鼠流涎的ED50±L95為(5.57 ±1.30)mg·kg－1;比阿托品(0.46 ±0.18)mg·kg－1弱11 倍(Fig 1C，Tab 1)。2.1.2.3抗ACh誘發(fā)回腸收縮 賓賽克嗪和阿托品拮抗0.2 μmol·L－1ACh誘發(fā)離體回腸收縮的IC50± L95分別為(16.19 ±4.46)nmol·L－1和(13.60±1.05)nmol·L－1。賓賽克嗪的作用與阿托品相比稍弱，用Logistic法對(duì)兩曲線做F檢驗(yàn)，F(xiàn)值=1.62，P=0.28＞0.05，兩藥的 IC50差異沒(méi)有顯著性(Fig 2A，Tab 2)。

2.1.2.4抗Oxo誘發(fā)回腸收縮 賓賽克嗪和阿托品拮抗0.2 μmol·L－1Oxo誘發(fā)離體回腸收縮的IC50± L95分別為(12.48 ±3.07)nmol·L－1和(13.71 ±1.24)nmol·L－1。用 Logistic法對(duì)兩曲線做F檢驗(yàn)，F(xiàn)值=1.43，P=0.33＞0.05，兩藥的IC50差異沒(méi)有顯著性(Fig 2B，Tab 2)。

Tab 1 The ED50values of drugs on different cholinergic receptor agonists-induced manifestations

Fig 1 Dose-response curves of benthiactzine on different cholinergic receptor agonists-induced manifestations in mice

Fig 2 Antagonistic effects of drugs on different cholinergic receptor agonists-evoked contractions of isolated ileum preparations derived from gunea pigs(±s，n=5～7)

2.2賓賽克嗪拮抗N受體功能的特點(diǎn)

2.2.1中樞抗N作用小鼠靜注游離煙堿1.0 mg·kg－1可激動(dòng)中樞N受體，迅速誘發(fā)全部動(dòng)物產(chǎn)生陣攣和強(qiáng)直性驚厥。賓賽克嗪抗煙堿誘發(fā)驚厥的ED50± L95為(2.87 ±0.76)mg·kg－1(Fig 1D，Tab 1)。而M受體拮抗劑阿托品20 mg·kg－1以上仍不能對(duì)抗煙堿誘發(fā)的驚厥，劑量高達(dá)60 mg·kg－1時(shí)抗驚厥率仍然 ＜20%［9］。

2.2.2抗外周神經(jīng)元N受體作用賓賽克嗪和阿托品抗煙堿誘發(fā)離體回腸收縮的IC50±L95分別為(1.10 ±0.18)μmol·L－1和(13.84 ±1.68)μmol·L－1。用 Logistic法對(duì)兩曲線做F檢驗(yàn)，F(xiàn)值 =13.26，P=0.0140.05，兩藥的 IC50差異有顯著性。賓賽克嗪比阿托品的作用強(qiáng)約13倍，具有明確的外周抗N作用。阿托品在大于75 μmol·L－1時(shí)可以完全抑制煙堿誘發(fā)回腸收縮，可能與其高濃度時(shí)使腸平滑肌麻痹有關(guān)(Fig 2C，Tab 2)。

Tab 2 The IC50values of drugs on different cholinergic receptor agonists-evoked contractions of isolated ileum

2.3賓賽克嗪對(duì)煙堿和毛果蕓香堿合用誘發(fā)混合性震顫的拮抗作用給予毛果蕓香堿50 mg·kg－1和煙堿2.5 mg·kg－1后，小鼠全部出現(xiàn)頭、體、尾混合性震顫。賓賽克嗪抗毛果蕓香堿和煙堿誘發(fā)混合性震顫的 ED50± L95值為(2.64 ±0.35)mg·kg－1，比阿托品(4.95±0.65)mg·kg－1強(qiáng)約 1倍(Fig 1E，Tab 1)。

2.4賓賽克嗪拮抗膽堿能受體的藥理學(xué)特征分析

從以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知:①賓賽克嗪在整體水平上對(duì)中樞M受體功能的拮抗作用強(qiáng)于阿托品;對(duì)外周M受體功能的拮抗作用弱于阿托品;②賓賽克嗪具有較強(qiáng)的拮抗中樞和外周神經(jīng)元N受體功能的作用。

2.5賓賽克嗪和阿托品抗DDVP中毒的研究

2.5.1抗毒PR值DDVP染毒小鼠24 h內(nèi) LD50±L95為(11.18 ±0.65)mg·kg－1，阿托品 10 mg·kg－1預(yù)防后，可使 DDVP的 LD50±L95提高到(20.22±3.07)mg·kg－1，抗毒 PR 值為 1.81，使動(dòng)物的抗毒效能增加了0.81倍。等劑量賓賽克嗪預(yù)防后，可使DDVP的LD50±L95提高到(199.40±16.02)mg·kg－1，抗毒PR值為17.84，使動(dòng)物的抗毒效能增加了16.84倍，明顯高于阿托品。

2.5.2抗DDVP致死作用DDVP 17.00 mg·kg－1染毒后(1.2LD，sc)，10 min 內(nèi)全部受試動(dòng)物死亡。阿托品在2.11～37.43 mg·kg－1劑量范圍內(nèi)均可產(chǎn)生一定的抗毒作用;在(3.75～28.07)mg·kg－1劑量范圍內(nèi)可使動(dòng)物的存活率提高到40% ～60%;劑量高達(dá)37.43 mg·kg－1才能完全對(duì)抗DDVP的致死作用，ED50±L95為(6.78±3.92)mg·kg－1。賓賽克嗪在 2.11 ～3.75 mg·kg－1劑量范圍內(nèi)，顯示良好的抗毒作用，染毒后24 h內(nèi)30% ～80%的動(dòng)物存活;賓賽克嗪5.00 mg·kg－1給藥就能完全對(duì)抗DDVP的致死作用，ED50±L95為(2.87±0.40)mg·kg－1。兩藥的量效曲線斜率分別為(7.56±1.42)和(1.35±0.38)，P＜0.01，提示兩藥在抗DDVP中毒的特點(diǎn)上存在明顯差異。賓賽克嗪抗毒作用明顯強(qiáng)于阿托品與其具有抗M和抗N作用相關(guān)(Fig 1F，Tab 3)。

Tab 3 Antidotal efficacy of drugs against DDVP poisoning

3 討論

ChEI中毒救治的循證醫(yī)學(xué)研究證明，采用WHO推薦的以阿托品和膽堿酯酶復(fù)活劑為核心的救治方案并不能進(jìn)一步提高搶救成功率［1－3］，并且阿托品中毒呈現(xiàn)高發(fā)病率和高死亡率，有報(bào)道稱發(fā)病率高達(dá) 42.37%［12］，反而增加了死亡率［13］;甚至有研究質(zhì)疑阿托品使用的有效性［3］。尋找新的特效抗毒劑成為世界防化醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。ChEI主要通過(guò)抑制膽堿酯酶，引起體內(nèi)ACh的蓄積，持續(xù)激動(dòng)M和N受體，在中樞表現(xiàn)為震顫、驚厥、昏迷等癥狀;在外周表現(xiàn)為腺體分泌亢進(jìn)、氣管支氣管痙攣等M樣中毒癥狀以及無(wú)力、肌顫等N樣中毒癥狀;患者常死于呼吸衰竭、循環(huán)衰竭和驚厥。我們的系列研究提示N受體是ChEI中毒救治的重要靶點(diǎn)［4－8］。不論是外周抗M作用強(qiáng)的阿托品還是中樞抗M強(qiáng)的東莨菪堿，其抗毒效果均不理想，主要是因?yàn)樗幬锉旧頍o(wú)中樞抗N作用。只有具有中樞和外周抗M和N作用的藥才有可能發(fā)揮更好的抗驚厥、循環(huán)衰竭和呼吸衰竭的作用，使抗毒更加全面［8，14－15］。

叔胺類化合物檳榔堿可透過(guò)血腦屏障，激動(dòng)中樞M受體誘發(fā)動(dòng)物震顫。在此模型上，賓賽克嗪對(duì)中樞M受體功能的拮抗作用比阿托品強(qiáng)3倍多。雖然前期的實(shí)驗(yàn)證明賓賽克嗪對(duì)腦組織的親和力弱于阿托品，但在整體效應(yīng)上賓賽克嗪的中樞抗M作用卻強(qiáng)于阿托品，這可能與其脂溶性強(qiáng)，能迅速透過(guò)血腦屏障相關(guān)。在煙堿誘發(fā)驚厥的模型上，賓賽克嗪對(duì)中樞N受體具有較強(qiáng)的拮抗作用，而阿托品無(wú)此作用。這表明賓賽克嗪不僅能在中毒早期對(duì)抗N受體介導(dǎo)的毒性反應(yīng)，而且能對(duì)抗中毒過(guò)程中失敏態(tài)N受體對(duì)M受體的易化作用，拮抗失敏態(tài)N受體介導(dǎo)的毒性效應(yīng)［4，5－8］。賓賽克嗪對(duì)中樞膽堿受體的作用特點(diǎn)是其能夠強(qiáng)效對(duì)抗ChEI中毒的藥理學(xué)基礎(chǔ)，是其抗毒效果明顯優(yōu)于阿托品的主要原因。

檳榔堿和毛果蕓香堿可激動(dòng)外周M受體使腺體分泌亢進(jìn)，此模型適用于評(píng)價(jià)藥物對(duì)外周M受體功能的影響，具有M受體拮抗作用的藥物可阻斷上述效應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)賓賽克嗪可劑量依賴性對(duì)抗檳榔堿或毛果蕓香堿誘發(fā)的小鼠流涎，對(duì)外周M受體功能具有拮抗作用，可有效對(duì)抗外周M樣毒性癥狀。從作用強(qiáng)度上分析，賓賽克嗪對(duì)檳榔堿所致流涎的作用比阿托品稍弱;對(duì)毛果蕓香堿所致流涎的作用比阿托品弱11倍，這與賓賽克嗪和腺體的親和力比阿托品低相關(guān)。由于阿托品過(guò)強(qiáng)的外周抗M作用，才使病人容易出現(xiàn)阿托品中毒［13］;賓賽克嗪對(duì)外周M受體作用弱于阿托品是其副作用較少的重要原因。

賓賽克嗪對(duì)煙堿誘發(fā)回腸收縮的IC50比阿托品強(qiáng)約13倍，表明賓賽克嗪對(duì)回腸副交感神經(jīng)元N受體有拮抗作用。這是因?yàn)樯窠?jīng)元N受體和平滑肌M受體均參與煙堿誘發(fā)回腸收縮，由于賓賽克嗪對(duì)M受體激動(dòng)劑Oxo致回腸平滑肌收縮的抑制作用與阿托品相當(dāng)，假如賓賽克嗪無(wú)抗N作用，是難以解釋賓賽克嗪的作用強(qiáng)度比阿托品強(qiáng)一個(gè)數(shù)量級(jí)的。阿托品在大于75 μmol·L－1時(shí)可以完全抑制煙堿誘發(fā)回腸收縮，這可能與其高濃度時(shí)完全拮抗腸平滑肌M受體，使其對(duì)內(nèi)源性ACh激動(dòng)作用失去反應(yīng)性而導(dǎo)致腸麻痹有關(guān)。

毛果蕓香堿和煙堿可同時(shí)激動(dòng)M/N受體，引起全身震顫。此模型可在一定程度上模擬ChEI中毒時(shí)體內(nèi)ACh蓄積［9］。阿托品僅通過(guò)其抗M作用來(lái)對(duì)抗此型震顫;而盡管賓賽克嗪拮抗毛果蕓香堿作用弱于阿托品，但是獨(dú)特的中樞和外周神經(jīng)元N受體的拮抗作用使得賓賽克嗪對(duì)抗此型震顫的強(qiáng)度反而比阿托品強(qiáng)。另外，賓賽克嗪對(duì)ACh誘發(fā)的離體回腸收縮的拮抗作用與阿托品相當(dāng)，除了與其抗M受體作用有關(guān)外，還與其抗N作用有關(guān)。這表明賓賽克嗪能夠有效對(duì)抗ChEI中毒時(shí)ACh引起的全身震顫、流涎、胃腸平滑肌痙攣等M和N樣毒性效應(yīng)，抗毒作用更加全面。

在預(yù)防給予同等劑量的賓賽克嗪和阿托品的條件下，賓賽克嗪可使小鼠抗DDVP中毒致死作用的效價(jià)大幅提高，明顯優(yōu)于阿托品，再次證明賓賽克嗪對(duì)ChEI中毒的強(qiáng)效救治作用。

綜上所述，賓賽克嗪獨(dú)特的拮抗M和N受體功能的特征是其高效對(duì)抗膽堿酯酶抑制劑中毒的藥理學(xué)基礎(chǔ)。

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