張桂華，趙祖安，李淑香，丁 琳，白玉紅

北京民康醫(yī)院，北京 102206

目前非典型抗精神病藥物因其良好的療效和安全性廣泛應用于臨床。但有研究表明，非典型抗精神病藥物的藥代動力學和不良反應均有性別差異，其導致女性代謝綜合征、催乳素水平增高和錐體外系癥狀等不良反應的發(fā)生率均較男性為高[1]。新型抗精神病藥物齊拉西酮具有更高的安全性，不增加患者的體重，沒有代謝異常的風險，也不增加患者的血清泌乳素水平[2]。為了進一步驗證其對女性精神分裂癥患者的療效及安全性，本研究以臨床廣泛應用的利培酮為對照進行臨床觀察。現(xiàn)報道如下：

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2007年3月～2010年6月在我院精神科就診的門診及住院患者，均符合中國精神障礙分類與診斷標準第3版（CCMD-3）精神分裂癥的診斷標準[3]?；颊吣挲g18～50歲，均為女性，陽性與陰性癥狀量表（PANSS）[4]評分總分≥60分。排除妊娠、哺乳期及嚴重軀體疾病、嚴重自殺觀念、精神活性物質(zhì)依賴者。共入組72例，按照入組順序用隨機數(shù)字表法分為齊拉西酮組和利培酮組，每組各36例。齊拉西酮組年齡 18～48（36±6）歲，療程 3～25（8±6）年，平均受教育年限 12～22（9.6±3.2）年；利培酮組年齡 21～50（35±5）歲，病程2～27（7±5）年，平均受教育年限 12～20（8.9±2.8）年。 兩組間以上各項差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。本研究獲北京民康醫(yī)院倫理委員會審核批準，患者或其監(jiān)護人簽署知情同意書。

1.2 方法

本研究為隨機前瞻性自身及病例對照研究。

1.2.1 給藥方法 原用抗精神病藥物暫停，2周后入組。齊拉西酮（商品名：力復君安，重慶圣華曦藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準文號 H20052623，20 mg/片）起始劑量 20 mg/d，每日2次，餐時口服，7～10 d 加至 120～160 （131.6±10.3）mg/d；利培酮（商品名：維思通，西安楊森制藥有限公司生產(chǎn)，批準文號H20010309，1 mg/片）起始劑量 1 mg/d，7～10 d 加至 4～8（5.9±1.3）mg/d，療程12周。除苯二氮 艸卓 類、抗膽堿能藥物及普萘洛爾外，研究期間不得合并其他抗精神病藥及可能使QT間期延長的藥物。

1.2.2 療效及不良反應評定 在治療前及治療第2、4、8、12周末分別評定陽性與陰性癥狀量表（PANSS），組成：陽性量表7項（P1～P7）、陰性量表 7 項（N1～N7）和一般精神病理量表 16項（G1～G16），共 30項，每個分量表均為 1～7分評分標準。同時評定治療中需處理的不良反應量表（TESS）[5]，由2名經(jīng)過培訓的主治醫(yī)師獨立評定（Kappa值=0.81），并記錄治療中的不良事件。療效按臨床4級判定，以PANSS減分率為依據(jù)，PANSS減分率≥75%為痊愈，≥50%而＜75%為顯著進步，≥25%而＜50%為好轉(zhuǎn)，＜25%為無效。總有效=痊愈＋顯著進步＋好轉(zhuǎn)。

1.2.3 常規(guī)檢查 包括生命體征、體重、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、血脂、血糖、電解質(zhì)、催乳素、心電圖，于治療前及治療第 2、4、8、12 周末進行療效評定。

1.3 統(tǒng)計學處理

所有數(shù)據(jù)整理后采用SPSS 12.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理與分析。數(shù)據(jù)以均數(shù)±標準差（x±s）表示。計量資料采用配對t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 齊拉西酮組和利培酮組PANSS評分比較

見表1。由表1可見，兩組治療后各時點的PANSS總分、陽性癥狀分、陰性癥狀分及一般精神病理癥狀分均較治療前下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。但在同一時點上兩組間PANSS總分、陽性癥狀分、陰性癥狀分及一般精神病理癥狀分相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

表1 兩組不同時點PANSS評分比較（x±s，分）Tab.1 Comparison scores of PANSS between two groups at different time points(x±s,score)

2.2 齊拉西酮組與利培酮組的臨床療效比較

治療第12周末，齊拉西酮組36例中痊愈8例，顯效10例，好轉(zhuǎn) 10 例，顯效率為 50.0%（18/36），有效率為 77.8%（28/36）。利培酮組36例中痊愈8例，顯效9例，好轉(zhuǎn)10例，顯效率為47.2%（17/36），有效率為 75.0%（27/36），兩組顯效率、有效率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.3 齊拉西酮組和利培酮組安全性比較

不良反應的發(fā)生率齊拉西酮組為47.2%（17/36），利培酮組為 52.8%（19/36），兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），且在觀察期內(nèi)部分自行緩解，部分經(jīng)相應處理后明顯減輕或消失，部分可以耐受，無一例因副作用而中斷治療。兩組不良反應比較見表2。

由表2可知，齊拉西酮組口干、失眠、便秘、惡心、頭痛的發(fā)生率高于利培酮組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），利培酮組震顫、靜坐不能、體重增加、異常泌乳和（或）閉經(jīng)、血脂增高的發(fā)生率高于齊拉西酮組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 兩組不良反應比較[n（%）]Tab.2 Comparison of adverse reaction in the two groups[n(%)]

3 討論

精神分裂癥是病因未明、高致殘率的嚴重精神疾病，目前主要的干預手段為抗精神病藥物長期維持治療[6]。只有安全有效的抗精神病藥物才能提高患者的服藥依從性，實現(xiàn)全病程治療。

在我國齊拉西酮是繼氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平和阿立哌唑后第6個上市的非典型抗精神病藥。它能阻斷D2受體、激動5-HT1A受體和阻斷5-HT回收，對激越有效。阻斷邊緣系統(tǒng)D2受體，能控制陽性癥狀。阻斷5-HT2A與D2受體的比值高達11，能改善陰性癥狀。強效激動5-HT1A受體，中效阻斷NE回收，進而激動α2、β2受體，故能有效改善認知功能。強效激動5-HT1A受體，高度阻斷5-HT1D和5-HT2C受體，能有效抗抑郁和焦慮[7]。國內(nèi)外研究證實，齊拉西酮能有效治療精神分裂癥的各種癥狀[8-10]，有資料顯示齊拉西酮治療精神分裂癥的療效與傳統(tǒng)抗精神病藥相當[11-12]。

本文結(jié)果顯示，齊拉西酮能有效改善精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀及一般精神病理癥狀，治療第12周末的總有效率達77.8%，PANSS總分及各分量表分均從第2周末起較治療前顯著下降，且隨治療時間延長，療效進一步顯現(xiàn)，與利培酮療效相當，差異無統(tǒng)計學意義，與既往研究一致[13]。

與藥物相關不良反應發(fā)生率齊拉西酮組為47.2%，利培酮組為52.8%，兩組之間比較差異無統(tǒng)計學意義。齊拉西酮組口干、失眠、便秘、惡心、頭痛的發(fā)生率高于利培酮組，但反應輕微，多可自行緩解或經(jīng)處理而減輕或消失。齊拉西酮組震顫、靜坐不能、體質(zhì)量增加、血脂增高、異常泌乳和/或閉經(jīng)、泌乳素增高的發(fā)生率低于利培酮組，與既往文獻報道一致[2,7,9]。

本研究顯示齊拉西酮組的失眠發(fā)生率明顯高于利培酮組，且其鎮(zhèn)靜作用較弱，故在治療初期合并苯二氮卓類藥物的比例高于利培酮組，在短期治療中處于劣勢。但在長期治療中，避免了過度鎮(zhèn)靜引發(fā)的睡眠增多、生活懶散、體重增加，意外事件發(fā)生率增加，認知功能損害等的發(fā)生，適合長期維持治療使用。

本研究心電圖監(jiān)測發(fā)現(xiàn)1例QT間期逐漸延長絕對值增加較治療前超過60 mms的患者，但隨著治療時間延長QT間期又逐漸縮短至治療前的水平，其余病例QT間期在正常范圍內(nèi)。早期人們對齊拉西酮可能引起QT間期延長的問題較為關注，但長期的臨床應用中并沒有相關事件的發(fā)生。在大多數(shù)情況下，齊拉西酮是比較安全的藥物，無需心電圖監(jiān)測[14]。本研究中要求齊拉西酮與食物同服是因為較空腹服用生利用度明顯提高[15]，臨床應用時值得注意。

綜上所述，齊拉西酮治療精神分裂癥療效較好，副作用輕微。由于其無代謝方面的副作用，幾乎不增加或降低患者催乳素水平，從而避免了一系列不良后果的發(fā)生，尤其適用于年輕的女性精神分裂癥患者。但本研究存在一定的局限性，如樣本量較小，來源單一，非雙盲設計，可能造成本研究結(jié)果偏倚，有待進一步改進。

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