雷瑩，于曉玲，陳杭，許紅

（1.金華市中心醫(yī)院心二科，浙江 金華 321000；2.遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧 錦州 121001）

隨著血管分子生物學(xué)的進(jìn)展，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到血管本身就是一個(gè)復(fù)雜而完整的器官，血管內(nèi)皮細(xì)胞可分泌多種血管活性物質(zhì)，使血管的張力、結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，在高血壓的發(fā)生、發(fā)展中扮演著極其重要的角色，是“內(nèi)皮－高血壓－心血管事件”鏈的始動(dòng)因子和載體［1］。血管內(nèi)皮功能不全對(duì)高血壓的預(yù)后有預(yù)測價(jià)值。老年高血壓常伴有動(dòng)脈順應(yīng)性降低，脈壓（pulse pressure，PP）升高可作為心血管危險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測因素，其預(yù)測能力高于收縮壓（systolic blood pressure，SBP）和舒張壓（diastolic blood pressure，DBP），但有文獻(xiàn)報(bào)道，PP作為評(píng)價(jià)指標(biāo)仍有一定的局限性，脈壓指數(shù)（PPI）能更好地反映心血管危險(xiǎn)性［2］。本研究旨在通過檢測高血壓患者內(nèi)皮功能的變化，探討PPI與內(nèi)皮功能的關(guān)系，為臨床治療高血壓及預(yù)防并發(fā)癥提供新的思路。

1 材料與方法

1.1 病例選擇與分組

病例來源于2006年11月至2008年7月遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院和2008年9月至2010年7月金華市中心醫(yī)院的門診體檢者及住院部患者。符合2005年中國高血壓防治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)，除外繼發(fā)性高血壓，高血壓嚴(yán)重并發(fā)癥、心、腎功能不全和腦卒中；除外合并瓣膜病、心肌病、糖尿病、外周血管疾病、結(jié)締組織疾病、慢性肺疾病、肝炎、惡性腫瘤；排除吸煙量平均每天超過5支、飲酒量每天超過乙醇35 g者。所有患者至少2周內(nèi)未服降壓藥物或者因初發(fā)未曾降壓治療，均經(jīng)病史采集，體格檢查，心電圖、超聲心動(dòng)圖、X線心血管攝片檢查。

選擇高血壓病患者共120例，年齡35～74歲，平均年齡（56.60±11.89）歲，其中男 59例，女 61例。將所有患者根據(jù)PPI水平分成4組：A組：PPI≤0.40，29例，男15例，女14例，平均年齡（49.97±10.71）歲；B 組：0.41≤PPI≤0.50，31 例，男 14 例，女 17 例，平均年齡（50.93±11.68）歲；C 組：0.51≤PPI≤0.60，34例，男 16例，女 18 例，平均年齡（59.10±11.02）歲；D組：PPI＞0.60，26例，男14例，女12例，平均年齡（61.40±9.73）歲。

1.2 主要試劑及儀器

內(nèi)皮素1放射免疫試劑盒，購自解放軍總醫(yī)院放免研究所；一氧化氮試劑盒，購自南京建成生物工程研究所；血管性假性血友病因子試劑盒，購自上海太陽生物技術(shù)公司。全自動(dòng)生化分析儀；AT858酶標(biāo)儀；BH6018型四探頭自動(dòng)γ計(jì)數(shù)器；TGL-16G高速離心機(jī)；IE33彩色多普勒超聲診斷儀。

1.3 血壓測定及計(jì)算PP、PPI

按照2005年中國高血壓防治指南測量血壓，測量 3次取其平均值。分別測量當(dāng)日 8：00、10：00、13：00、16：00、20：00 5個(gè)時(shí)間點(diǎn)的血壓，最后再將5次血壓的平均值確定為該患者的血壓值。

PP、PPI值的計(jì)算：PP＝SBP－DBP；PPI=PP/SBP。

1.4 超聲檢查

受檢者要求：空腹或餐后2 h以上；檢查前1 d及檢查當(dāng)天禁止飲酒，檢查當(dāng)天禁止吸煙、飲用咖啡及濃茶。

測量方法：以縱切面掃描肱動(dòng)脈，掃描位置取肘橫紋處至肘上3 cm之間，探頭輕壓在皮膚表面，以能夠清晰顯示動(dòng)脈前后壁而不致令動(dòng)脈受壓變形為準(zhǔn)。首先記錄基礎(chǔ)肱動(dòng)脈二維圖像及其多普勒血流頻譜，測量基礎(chǔ)肱動(dòng)脈內(nèi)徑（D0）。后按照測量血壓標(biāo)準(zhǔn)方法將血壓計(jì)袖帶縛于該側(cè)上臂，袖帶下緣位于肘橫紋以上2～3 cm處，將袖帶充氣至高于收縮壓50 mmHg，并完全阻斷血流10 min，10 min內(nèi)監(jiān)測袖帶內(nèi)壓力，使壓力波動(dòng)不超過10 mmHg。血流阻斷過程中囑受檢者安靜并保持上述體位不變。10 min后迅速放氣，記錄放氣后45 s內(nèi)肱動(dòng)脈二維及多普勒血流圖像。測量反應(yīng)性充血后肱動(dòng)脈內(nèi)徑（D1）。受試者休息15 min后，囑患者舌下含服硝酸甘油0.5 mg，3～4 min后測量含硝酸甘油后肱動(dòng)脈內(nèi)徑（D2）［3］。肱動(dòng)脈內(nèi)徑變化比（FMD）；含硝酸甘油后肱動(dòng)脈內(nèi)徑變化比（NMD）、FMD=（D1－D0）/D0×100%，NMD=（D2－D0）/D0×100%

1.5 檢測血管內(nèi)皮功能指標(biāo)

清晨空腹抽取患者肘靜脈血2 ml，置于內(nèi)含10%依地酸二鈉30μl和抑肽酶20μl的試管中，按試劑盒說明書操作，測內(nèi)皮素1（ET-1）、一氧化氮（NO）、血管性假性血友病因子（vWF）。

1.6 測定血糖、血脂、腎功能

受試者空腹10 h后，于次日清晨采集肘靜脈血3 ml立即送檢，空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）、低密度脂蛋白（LDL-C）、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）測定均在全自動(dòng)生化分析儀上進(jìn)行，質(zhì)控合格。

1.7 計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI）

受試者赤足、穿單衣，由同一名研究者測定身高、體質(zhì)量。BMI=體質(zhì)量（kg）/身高2（m）。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

計(jì)量資料用x±s表示，采用SPSS12.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析（ANOVA）及協(xié)方差分析（ANCOVA），多組間兩兩比較采用q檢驗(yàn)，兩變量相關(guān)關(guān)系采用直線相關(guān)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組資料比較

各組 BMI、FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Scr、BUN比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，C、D組年齡依次增大（P<0.01）。與 A 組比較，B、C、D 組 ET-1、ET-1/NO、vWF依次升高（P<0.01），NO、FMD 依次降低（P<0.01）；與 B 組比較，C、D 組 ET-1、NO、ET-1/NO、VWF 依次升高（P<0.01），NO、FMD 降低（P<0.01）；與C組比較，D組ET-1、ET-1/NO、VWF升高（P<0.01），NO、FMD降低（P<0.01）；NMD在各組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。采用協(xié)方差分析校正年齡的影響后，ET-1、NO、ET-1/NO、vWF、FMD、NMD 在各組間相互比較結(jié)果同前。見表1。

2.2 PP、PPI與血管內(nèi)皮指標(biāo)的相關(guān)關(guān)系比較

單因素相關(guān)分析顯示：PP與ET-1、ET-1/NO、vWF 呈正相關(guān) （r=0.727，P<0.01；r=0.721，P<0.01；r=0.725，P<0.01），PP 與 NO、FMD 呈負(fù)相關(guān)（r=－0.602，P<0.01；r=－0.677，P<0.01）；PPI與 ET-1、ET-1/NO、vWF 呈正相關(guān)（r=0.808，P<0.01；r=0.791，P<0.01；r=0.790，P<0.01），PPI 與 NO、FMD呈負(fù)相關(guān)（r=－0.763，P<0.01；r=－0.732，P<0.01）；PP、PPI與NMD無相關(guān)性（P＞0.05），見圖1。

表1 各組資料的比較（x±s）T ab.1 G eneral characteristics of patients in each group（x ±s）

3 討論

高血壓因其具有高發(fā)病、高致殘、高死亡的特點(diǎn)而倍受醫(yī)學(xué)界的重視。最新發(fā)表的高血壓防治指南強(qiáng)調(diào)：高血壓的心血管病危險(xiǎn)不僅取決于血壓水平，更取決于危險(xiǎn)因子的數(shù)量和程度。而內(nèi)皮功能損傷是導(dǎo)致血管病變的共同病理基礎(chǔ)，既往的研究表明高血壓患者存在內(nèi)皮功能障礙，內(nèi)皮功能障礙可促進(jìn)血管收縮，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，促進(jìn)動(dòng)脈血栓形成而導(dǎo)致高血壓的發(fā)生、發(fā)展及心血管事件的發(fā)生。如何盡早識(shí)別高血壓病患者內(nèi)皮功能受損及預(yù)防靶器官損害是近年來的研究熱點(diǎn)。本研究通過檢測血管內(nèi)皮功能指標(biāo)，研究PPI與內(nèi)皮功能的關(guān)系，并與PP相比較，提示PPI更能反映血管內(nèi)皮受損狀態(tài)。

PP是收縮壓、舒張壓之差值，是動(dòng)脈血壓中波動(dòng)的部分，反映了收縮壓及舒張壓的綜合信息［4］。近年有研究證實(shí)［5］：高血壓患者脈壓與動(dòng)脈內(nèi)皮功能損害關(guān)系密切，隨脈壓增大，內(nèi)皮功能損害逐漸加重，脈壓可作為評(píng)估和預(yù)測高血壓患者動(dòng)脈內(nèi)皮功能損害的指標(biāo)。本研究直線相關(guān)分析表明PP與ET-1、ET-1/NO、vWF 呈正相關(guān)，與 NO、FMD 呈負(fù)相關(guān)，與上述觀點(diǎn)相符。

新近研究［2］提出一個(gè)新的血壓參數(shù)——脈壓指數(shù)（定義為PP/SBP），反映血管的動(dòng)態(tài)順應(yīng)性。經(jīng)研究證實(shí)，PPI的變化幅度明顯小于PP（P<0.0001），可以更真實(shí)地反映血管僵硬度的不同。明確高血壓患者PPI與內(nèi)皮功能的關(guān)系，對(duì)于指導(dǎo)臨床治療、預(yù)測心血管事件發(fā)生均有重要意義。

研究表明，PPI反映了動(dòng)脈血管的順應(yīng)性，順應(yīng)性的變化既體現(xiàn)了血管內(nèi)壓力的變化，又體現(xiàn)了血管壁結(jié)構(gòu)和功能的異常。順應(yīng)性的降低是高血壓及動(dòng)脈粥樣硬化預(yù)后的決定因素［6］。有研究表明PPI增大不僅增加了動(dòng)脈血管的剪切應(yīng)力［7］，同時(shí)又干擾了內(nèi)皮細(xì)胞分泌機(jī)制［8，9］，導(dǎo)致內(nèi)皮功能失調(diào)。內(nèi)皮細(xì)胞釋放的維持血管張力的血管收縮因子（ET-1）和舒張因子（NO）失平衡，產(chǎn)生以內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)減弱為特征的變化［10～12］，進(jìn)而血管痙攣收縮，內(nèi)皮缺血、缺氧加重，并且損傷的內(nèi)皮細(xì)胞通過產(chǎn)生和釋放一系列血管收縮和生長因子導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞的異常增殖、遷移，血管內(nèi)膜下膠原增加，血管壁增厚，動(dòng)脈血管發(fā)生結(jié)構(gòu)性重塑，順應(yīng)性降低。動(dòng)脈彈性下降，進(jìn)一步加重了PPI增大，二者相互作用構(gòu)成了惡性循環(huán)。vWF是一種多聚糖蛋白，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成，參與凝血和血小板黏附過程，是反映血管壁損傷的特異指標(biāo)之一［13］。肱動(dòng)脈不是阻力動(dòng)脈而是肌性大動(dòng)脈，受粥樣硬化影響小，能很好反映動(dòng)脈功能的變化，是研究動(dòng)脈功能的窗口，近年來，肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能成為評(píng)價(jià)動(dòng)脈內(nèi)皮功能的主要指標(biāo)之一。

本研究通過檢測高血壓患者ET-1、NO、ET-1/NO、vWF、FMD指標(biāo)反映內(nèi)皮功能的變化，探討EH患者的PPI與血管內(nèi)皮功能的相互關(guān)系。本研究證實(shí)，隨PPI逐漸增大，ET-1、ET-1/NO、vWF 升高，NO、FMD降低，提示內(nèi)皮功能損傷逐漸加重。隨PPI增大，內(nèi)皮細(xì)胞分泌功能紊亂、血流介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張功能降低。硝酸甘油介導(dǎo)的藥物依賴性擴(kuò)張亦隨脈壓增大有減小的趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示在服用硝酸甘油后，通過彌補(bǔ)內(nèi)源性NO的不足，管徑擴(kuò)張的差異性降低或消失。支持本研究中反應(yīng)性充血后肱動(dòng)脈舒張功能降低為內(nèi)皮依賴性，即內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一氧化氮減少所致。

從理論上講，同一個(gè)體在不同時(shí)間的SBP和DBP是不同的，但變化特征是相對(duì)一致的，PP的變化可能較大而PPI的變化則相對(duì)恒定，能更好地反映同一個(gè)體血管僵硬度的大小。同樣地，當(dāng)不同個(gè)體PP相同而SBP和DBP不同時(shí)，PPI的差異就更真實(shí)地反映了血管僵硬度的不同。經(jīng)對(duì)735例老年高血壓患者研究發(fā)現(xiàn)，隨著PPI的增加，PP、心電圖異常、SBP、年齡均隨之增加，DBP進(jìn)行性下降。用回歸分析顯示，PP、PPI二者對(duì)心電圖異常的影響相似，但PPI的預(yù)測價(jià)值大于PP。近來研究發(fā)現(xiàn)［14］老年人行頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（inteima-media，IMT）隨著PP和PPI的增加，頸動(dòng)脈IMT和SBP隨之增加。經(jīng)Spearman’s相關(guān)分析顯示，頸動(dòng)脈IMT與PPI相關(guān)性最佳，提示PPI評(píng)價(jià)老年人血管硬化比PP優(yōu)越。本研究觀察到：分別將PP、PPI行直線相關(guān)分析，表明 PP、PPI均與 ET-1、ET-1/NO、vWF 呈正相關(guān)，與NO、FMD呈負(fù)相關(guān)，通過r值比較，PPI與PP相比與血管內(nèi)皮功能各項(xiàng)指標(biāo)相關(guān)性更大，與上述觀點(diǎn)一致。提示PPI可作為高血壓病患者內(nèi)皮功能受損預(yù)測指標(biāo)之一，在一定程度上能彌補(bǔ)PP的缺陷，比PP更顯著地反映血管內(nèi)皮受損的危險(xiǎn)性，從而更有效地預(yù)測靶器官受損。

本研究表明：PPI可以反映血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷程度，PPI越大，內(nèi)皮功能損傷越重。PPI可以作為間接評(píng)價(jià)內(nèi)皮功能的指標(biāo)之一，提示在高血壓病治療中，除在降低SBP、DBP達(dá)到目標(biāo)血壓外，如果能進(jìn)一步降低PPI，將有助于改善內(nèi)皮功能并減少靶器官損害發(fā)生，值得擴(kuò)大樣本更加深入的研究。

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