朱 靜

啟東肝癌防治研究所,江蘇省啟東市 226200

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是目前發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤,占肺癌的80%以上,總的5年生存率只有12%～15%,其中70%以上的NSCLC確診時(shí)已屬晚期。晚期NSCLC的中位生存期約為8～10個(gè)月,而細(xì)胞毒性化療藥僅能延長(zhǎng)生存期平均約2～3個(gè)月[1]。分子靶向治療是目前一種治療肺癌的新興手段,吉非替尼(又稱ZD1839,商品名易瑞沙,Iressa)是以表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)為靶點(diǎn)的分子靶向藥物,多中心的研究Iressa在晚期非小細(xì)胞肺癌治療中心的特點(diǎn)是,東方人群、女性、非吸煙者、腺癌尤其是細(xì)支氣管肺泡癌顯示 Iressa有特別的療效[2]。在Iressa應(yīng)用于臨床治療晚期NSCLC患者過(guò)程中,病情得到了有效控制,患者生活狀態(tài)良好,實(shí)現(xiàn)更長(zhǎng)時(shí)間的帶瘤生活,存活時(shí)間已經(jīng)得到了顯著的延長(zhǎng)。現(xiàn)將我所從2006年10月-2010年8月應(yīng)用Iressa治療45例晚期NSCLC患者的臨床觀察報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 本組45例NSCLC患者均為ⅢB期和Ⅳ期患者,入選標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為 NSCLC;(2)曾經(jīng)接受過(guò)手術(shù)和/或放、化療,目前出現(xiàn)復(fù)發(fā)或發(fā)生胸腔內(nèi)轉(zhuǎn)移或發(fā)生腦、骨、肝臟等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者,且不適合再進(jìn)行根治性放、化療,或拒絕放、化療者;(3)患者沒(méi)有嚴(yán)重的消化道癥狀;(4)心、肝、肺等重要臟器功能正常;(5)患者血象、肝腎功能、胸部或(和)轉(zhuǎn)移部位CT或(和)MRI評(píng)價(jià)在可耐受的范圍之內(nèi)。

1.2 一般資料 接受Iressa治療的晚期NSCLC患者 45例,其中男13例,女32例,年齡33～88歲,平均年齡61歲。腺癌40例,鱗癌4例,腺鱗癌1例。臨床分期ⅢB期12例,Ⅳ期33例。4例接受1～4周期化療,36例接受4周期以上化療,28例接受過(guò)放療,3例未接受放、化療。

1.3 治療方法 Iressa 250mg,1次/d,直到發(fā)生腫瘤進(jìn)展,或產(chǎn)生毒副反應(yīng)不能耐受、因嚴(yán)重不良反應(yīng)需停藥而終止治療。

1.4 療效和治療毒副反應(yīng)評(píng)價(jià) 患者臨床的主要癥狀改善以治療前、后患者的自我評(píng)價(jià)為準(zhǔn)。療效及毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)WHO關(guān)于實(shí)體瘤近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn),分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD),以CR+PR為有效(RR),CR+PR+SD為疾病控制(臨床獲益)。近期療效用RECIST方法來(lái)判斷,并統(tǒng)計(jì)中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)。治療毒副反應(yīng)根據(jù)NCI-CTC標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià),分為0～Ⅳ度。隨訪從治療開(kāi)始到疾病進(jìn)展或患者死亡(或失訪)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用CLIS醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)軟件。

2 結(jié)果

2.1 近期療效和生存率 本組45例晚期NSCLC患者中,2例完全緩解(CR),13例部分緩解(PR),20例穩(wěn)定(SD),10例獲得疾病進(jìn)展(PD)。全組總有效(RR)為 15例,有效率 33.33%(15/45),疾病控制(CR+PR+SD)為35例,疾病控制率 77.78%(35/45)。中位肺癌進(jìn)展時(shí)間(TTP)為9.5個(gè)月,中位生存時(shí)間為8.5個(gè)月(2～36個(gè)月),1、2年生存率分別為46.60%和32.50%。

2.2 毒副反應(yīng) 與藥物相關(guān)的最主要的毒副反應(yīng)為Ⅰ～Ⅳ度的痤瘡樣皮疹43例(95.56%),Ⅰ～Ⅱ度皮膚干燥7例(15.56%),Ⅰ～Ⅳ度皮膚瘙癢16例(35.56%),Ⅰ～Ⅱ度腹瀉15例(33.33%),Ⅰ～Ⅱ度惡心、嘔吐5例(11.11%),Ⅰ～Ⅱ度口腔黏膜炎3例(6.67%),Ⅰ～Ⅱ度輕度肝功能異常 3例(6.67%),Ⅳ度間質(zhì)性肺炎1例(2.22%)。在治療過(guò)程中,皮膚毒性是最常見(jiàn)毒副作用,胃腸道不良反應(yīng)亦較多見(jiàn)。發(fā)生1例間質(zhì)性肺炎,立即停止用藥并足量使用糖皮質(zhì)激素處理,尚未出現(xiàn)肺纖維化。未見(jiàn)心臟及肝、腎功能?chē)?yán)重?fù)p害的毒副反應(yīng),未見(jiàn)嚴(yán)重白細(xì)胞低下,未見(jiàn)嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng),見(jiàn)表1。

2.3 特殊病例介紹

2.3.1 病例1:女性,47歲,2007年1月確診為右上肺腺癌,伴胸椎轉(zhuǎn)移,伴截癱,大、小便失禁,不能坐立,劇烈疼痛。化療1周期(長(zhǎng)春瑞濱+順鉑),后服用Iressa,副作用為皮疹,輕度皮膚瘙癢,同時(shí)原方案化療3療程,治療2個(gè)月后疼痛減輕,3個(gè)月后能坐立,下肢恢復(fù)知覺(jué),大小便恢復(fù)正常,復(fù)查CT病灶縮小,服用6個(gè)月后完全緩解,行走自如。間斷服用Iressa,目前未發(fā)現(xiàn)病灶。

表1 Iressa用藥毒副反應(yīng)

2.3.2 病例2:男性,34歲。2006年2月手術(shù)治療,術(shù)后化療6個(gè)周期,2006年10月出現(xiàn)兩肺轉(zhuǎn)移,拒絕化療,服用 Iressa,250mg/次,1次/d,服藥后1周出現(xiàn)痤瘡和輕度皮膚瘙癢,5個(gè)月后病灶消失,至2009年 3月停藥。2009年 9月出現(xiàn)氣急、咳嗽癥狀,兩肺病灶復(fù)發(fā),再次服用Iressa 2個(gè)月無(wú)明顯好轉(zhuǎn),復(fù)查CT提示兩肺部病灶增多增大,病情進(jìn)展,停服Iressa,改用其他治療方案。

2.3.3 病例3:女性,56歲。2007年 6月確診為肺腺癌,進(jìn)行手術(shù),手術(shù)后復(fù)發(fā),伴有大量胸水,無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。服用Iressa,250mg/d,1個(gè)月后出現(xiàn)進(jìn)行性呼吸困難及氣急、咳嗽等呼吸道癥狀,逐漸加重,CT胸片表現(xiàn)為兩肺彌漫陰影,確診為間質(zhì)性肺炎,停止用藥,使用糖皮質(zhì)激素治療,癥狀好轉(zhuǎn)。

3 討論

肺癌個(gè)體化治療一直是肺癌研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。非小細(xì)胞肺癌早期通常無(wú)癥狀,起病隱匿,病情發(fā)展迅速,多數(shù)患者就診時(shí)已屬于中晚期而失去手術(shù)的機(jī)會(huì),預(yù)后很差,當(dāng)前治療NSCLC的主要方法是化療和姑息性放療。但當(dāng)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或發(fā)生胸腔內(nèi)轉(zhuǎn)移或發(fā)生腦、骨、肝臟等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者,且不適合再進(jìn)行根治性放、化療,或拒絕放、化療者,對(duì)于高選擇的靶向治療已成為此類患者臨床應(yīng)用的趨勢(shì)。文獻(xiàn)提出,Iressa(ZD1839)是與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合的小分子量化合物,能競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶,催化區(qū)的M g-ATP結(jié)合位點(diǎn),抑制酪氨酸激酶活性,阻斷激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化,切斷異常的酪氨酸激酶的信號(hào)傳導(dǎo),從而達(dá)到治療NSCLC的目的[1]。隨機(jī)雙盲試驗(yàn)表明,Iressa作為二、三線和三、四線單藥治療NSCLC的有效率分別為18.4%和11.8%。40%以上的患者癥狀得到明顯改善,在亞裔人群中的有效率更高。根據(jù)以往多中心臨床試驗(yàn)分析Iressa療效和患者的臨床特征發(fā)現(xiàn),在亞裔、非吸煙者、女性、腺癌、分化較好的腫瘤,尤其是肺泡細(xì)胞癌患者中,Iressa有明顯療效[3,4]。盡管Iressa對(duì)部分化療失敗的NSCLC有較好的療效,但仍有相當(dāng)病例無(wú)效,主要原因是肺癌的發(fā)生機(jī)制為多靶點(diǎn),目前尚缺乏預(yù)測(cè)Iressa敏感性的有效手段。

研究提示,治療近期療效和生存期與既往化療情況和患者一般狀態(tài)無(wú)相關(guān)性[5],提示對(duì)于接受過(guò)多療程化療后失敗和一般狀態(tài)不能耐受繼續(xù)化療的患者,Iressa是其接受進(jìn)一步治療的良好選擇。本組45例晚期NSCLC患者經(jīng)Iressa治療后,2例獲得完全緩解,13例獲得部分緩解,20例穩(wěn)定SD,10例獲得PD。全組Iressa治療有效率為33.33%。疾病控制率為77.78%。中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間(TTP)9.5個(gè)月,中位生存時(shí)間8.5個(gè)月,1、2年生存率分別為46.60%和32.50%,本組臨床實(shí)踐顯示治療效果為佳,患者生存期得到較為明顯的提高,提高患者的生活質(zhì)量,Iressa可能較適合本組患者,觀察結(jié)果與有關(guān)報(bào)道一致[5,6]。

Iressa在NSCLC治療中的地位逐漸突出,同時(shí)藥物的不良反應(yīng)也引起了廣泛重視。文獻(xiàn)報(bào)道,Iressa治療的主要毒副作用為Ⅰ～Ⅱ度皮疹和腹瀉,少數(shù)病例可出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、嘔吐、食欲下降、口腔炎等;Iressa的毒副作用是Ⅱ度以下的腹瀉、皮疹,發(fā)生率分別是55%和46%,與本組結(jié)果相近。間質(zhì)性肺炎的發(fā)生率在日本為2%,日本以外0.33%。全球平均為1%[6,7]。本研究中大部分患者的不良反應(yīng)無(wú)需處理,可自行緩解,一部分患者經(jīng)對(duì)癥治療后可繼續(xù)服藥,極少部分發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng),其中并發(fā)間質(zhì)性肺炎1例、Ⅳ度痤瘡樣皮疹1例、Ⅳ度皮膚瘙癢1例,終止服藥。對(duì)間質(zhì)性肺炎患者,使用糖皮質(zhì)激素處理,癥狀好轉(zhuǎn);對(duì)于嚴(yán)重皮膚瘙癢患者,告誡避免用力抓撓,防范皮膚損傷和感染;對(duì)嚴(yán)重痤瘡樣皮疹患者,應(yīng)用抗組胺藥、激素等治療效果不佳,后逐漸加重,直至疾病進(jìn)展。觀察結(jié)果表明,對(duì)于放化療失敗的晚期NSCLC病例,Iressa單藥是一種有效且有良好耐受性、依從性的分子靶向藥物,特別是對(duì)女性腺癌病例具有較好的療效,其毒副作用更低。

本研究揭示,Iressa對(duì)晚期NSCLC的療效明確,能明顯改善患者癥狀,提高生活質(zhì)量,延長(zhǎng)生存期,有明顯的抗腫瘤作用,可以提高疾病控制率,多數(shù)患者毒副反應(yīng)癥狀輕微,患者依從性和耐受性好,與國(guó)內(nèi)外大多數(shù)研究報(bào)道的結(jié)論相似,有關(guān)問(wèn)題值得進(jìn)一步探索。

[1] 劉倫旭,李為民,李潞,等.吉非替尼(Iressa)治療復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌〔J〕.中國(guó)肺癌雜志,2004,7(4):321-324.

[2] Thatcher N,Chang A,Parikh P,et al.Gefitinib p lus best supportive care in previously treated patients w ith refractory advanced non-small cell lung cancer:results from a random ized,placebo-con trolled,multicentre study(Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer)〔J〕.Lancet,2005,366(9496):1527-1537.

[3] Tamu ra K,Fukuoka M.Gefitinib in non-small cell lung can cer〔J〕.Expert Opin Pharmacother,2005,6(6):985-993.

[4] Tamu ra K,Fukuoka M.Molecu lar target-based cancer therapy:tyrosine kinase inhibitors〔J〕.Int J Clin Oncol,2003,8(4):207-211.

[5] 曾越燦,吳榮.易瑞沙治療終末期非小細(xì)胞肺癌的臨床觀察〔J〕.腫瘤學(xué)雜志,2009,15(2):136-138.

[6] 許建萍,張湘茹.吉非替尼治療晚期肺腺癌的療效和毒副作用〔J〕.腫瘤防治研究,2009,36(1):60-62.

[7] 高應(yīng)勤,馮水土,陳毅德.吉非替尼治療晚期肺癌不良反應(yīng)35例分析〔J〕.福建醫(yī)藥雜志,2010,32(2):122-123.