華先平，楊勇，婁國(guó)平，曹政，吳瑞霞，陳彬，陳平英

急性心腦血管事件已日益成為威脅人類健康的嚴(yán)重問(wèn)題，以動(dòng)脈粥樣硬化為典型特征的動(dòng)脈血管結(jié)構(gòu)與功能病變是心腦血管疾病的共同病理生理學(xué)基礎(chǔ)。近年研究表明血管壁內(nèi)膜增厚是動(dòng)脈硬化的早期標(biāo)志，頸動(dòng)脈內(nèi)中膜是最早受累的部位［1］。大量研究發(fā)現(xiàn)，高敏 C反應(yīng)蛋白(hsCRP)及基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)等炎癥因子與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展有關(guān)［2，3］;他汀類藥物通過(guò)調(diào)脂和非調(diào)脂作用發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用［4，5］。他汀類藥物瑞舒伐他汀在中國(guó)上市較晚，臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)相對(duì)較少。本實(shí)驗(yàn)旨在觀察瑞舒伐他汀對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化患者治療的臨床效果并進(jìn)一步探討作用機(jī)制以及發(fā)揮臨床療效的時(shí)間點(diǎn)。

1 資料和方法

病例資料:隨機(jī)入選2008-10至2010-03在我院就診經(jīng)頸動(dòng)脈超聲檢查雙側(cè)頸動(dòng)脈正常者52例作為對(duì)照組和明確診斷為頸動(dòng)脈粥樣硬化患者81例作為治療組，兩組患者均排除冠心病、腦卒中、糖尿病、高血壓、結(jié)締組織病及慢性感染性疾病等。所有患者入組前4周沒(méi)有服用他汀類藥物，入選后低脂肪飲食。治療組口服瑞舒伐他汀10mg/d(英國(guó)阿斯利康公司生產(chǎn))，治療和觀察6個(gè)月。

研究方法:①標(biāo)本留取:空腹12 h抽肘靜脈血10ml凈置30 min析出血清，以2500 r/min離心10 min分離出血清，以-20℃冰箱保存待測(cè);②儀器:美國(guó)Philip公司HDI-4000型彩色多普勒超聲診斷儀;OLYMPUS-AU5400全自動(dòng)生化分析儀;③試劑:奧林巴斯診斷產(chǎn)品有限公司提供原裝血脂檢測(cè)試劑;四川新成生物科技有限責(zé)任公司提供hsCRP診斷試劑;基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)試劑盒購(gòu)自武漢博士德生物技術(shù)有限公司。

檢測(cè)方法:治療前和治療后1～6個(gè)月(1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月、5個(gè)月、6個(gè)月)對(duì)兩組所有患者分別檢測(cè)下列指標(biāo):①頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(IMT)測(cè)定:應(yīng)用頸動(dòng)脈超聲于舒張末期分別測(cè)量雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈及分叉處IMT，連續(xù)測(cè)定3個(gè)心動(dòng)周期，取平均值為頸動(dòng)脈IMT值。每一次超聲檢查均同時(shí)由兩名有經(jīng)驗(yàn)的超聲科醫(yī)師進(jìn)行;②血脂檢測(cè):酶法測(cè)定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C);③血清hsCRP檢測(cè):采用全自動(dòng)生化分析儀免疫比濁法檢測(cè);④血清MMP-9檢測(cè):采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:應(yīng)用SPSS15.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組內(nèi)多個(gè)均數(shù)比較采用方差分析及q檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者年齡、性別、吸煙比例、體重指數(shù)、血壓、血糖等基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表1)，在整個(gè)觀察中每2周復(fù)核基線資料保持穩(wěn)定性。治療結(jié)束時(shí)治療組81例共脫落5例，其中失訪2例(2.5%)，因轉(zhuǎn)氨酶升高退出2例(2.5%)，因皮疹退出1例(1.2%);對(duì)照組52例失訪2例(3.8%)。

表1 兩組基線資料比較()

表1 兩組基線資料比較()

注:1mmHg=0.133 kPa

基線資料 對(duì)照組(n=52) 治療組(n=81)54.4±5.6 57.1±6.9性別(男/女) 36/16 53/28吸煙比例(%) 35 33體重指數(shù)(kg/m2) 26.2±3.8 25.8±4.1收縮壓(mmHg) 137.0±12.8 132.0±13.3舒張壓(mmHg) 74.0±5.7 77.0±6.6血糖(mmol/L)年齡(歲)5.8±0.6 5.6±0.7

兩組血脂及其他臨床觀察指標(biāo)比較:治療前治療組血清TC、TG、LDL-C、hsCRP和mmP-9濃度及頸動(dòng)脈 IMT均高于對(duì)照組(P＜0.05 ～0.01)，HDL-C 低于對(duì)照組(P＜0.05)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后治療組與對(duì)照組比，TG治療后1個(gè)月較對(duì)照組升高，HDLC治療后1個(gè)月較對(duì)照組降低(P均＜0.05);hsCRP、MMP-9和頸動(dòng)脈 IMT 治療后 1、2、3、4、5、6 個(gè)月均較對(duì)照組升高(P均＜0.05)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表2

表2 兩組血脂及其他臨床觀察指標(biāo)比較()

表2 兩組血脂及其他臨床觀察指標(biāo)比較()

注:與對(duì)照組比較﹡P＜0.05;與治療前比較△P＜0.05△△P＜0.01。TC:總膽固醇TG:甘油三酯 LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇 HDL-C:高密度脂蛋白膽固醇hsCRP:高敏C反應(yīng)蛋白MMP-9:基質(zhì)金屬蛋白酶-9?！鴮?duì)照組至治療結(jié)束時(shí)共脫落2例;#治療組至治療結(jié)束時(shí)共脫落5例

組別 治療前個(gè)月對(duì)照組▲(n)治療后1個(gè)月 2個(gè)月 3個(gè)月 4個(gè)月 5個(gè)月 652 52 52 52 51 51 50 TC(mmol/L) 5.13±0.58 5.11±0.51 5.15±0.56 4.98±0.49 5.16±0.62 5.05±0.53 5.04±0.60 TG(mmol/L) 2.82±0.22 2.59±0.24 2.38±0.21 2.47±0.26 2.53±0.30 2.76±0.33 2.75±0.27 LDL-C(mmol/L) 2.97±0.33 2.83±0.36 3.04±0.37 2.99±0.28 3.01±0.26 2.86±0.30 2.84±0.34 HDL-C(mmol/L) 1.01±0.16 0.96±0.14 0.93±0.17 0.94±0.15 0.97±0.17 1.02±0.16 1.04±0.15 hsCRP(mg/L) 1.88±0.47 1.74±0.38 1.83±0.50 1.91±0.46 1.79±0.36 1.85±0.33 1.76±0.43mmP-9(ng/ml) 78.8±9.8 88.2±10.5 81.3±11.6 79.3±9.7 75.6±10.3 82.9±11.2 75.7±8.9頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(mm) 0.64±0.11 0.72±0.08 0.61±0.10 0.69±0.08 0.68±0.12 0.63±0.09 0.66±0.07治療組#(n) 81 81 80 80 78 78 76 TC(mmol/L) 6.22±0.73* 5.19±0.61△ 5.05±0.54△ 4.91±0.50△ 4.82±0.47△ 4.49±0.43△△ 4.52±0.46△△TG(mmol/L) 3.42±0.48* 3.37±0.39* 2.81±0.42△ 2.69±0.47△ 2.48±0.30△ 2.47±0.31△ 2.24±0.25△△LDL-C(mmol/L) 3.86±0.44* 2.91±0.28△ 2.78±0.29△ 2.56±0.20△ 2.43±0.22△△ 2.19±0.16△△ 2.07±0.09△△HDL-C(mmol/L) 0.75±0.15* 0.76±0.18* 0.84±0.15 0.88±0.17△ 0.91±0.16△ 1.00±0.18△△ 1.03±0.17△△hsCRP(mg/L) 5.40±1.68* 4.16±1.17＊△ 4.01±1.27＊△ 3.59±1.06＊△ 3.16±0.97＊△△ 2.88±0.74＊△△ 2.51±0.65＊△△MMP-9(ng/ml) 373.7±38.6* 212.4±23.7＊△ 186.5±26.4＊△△ 173.4±24.1＊△△ 153.7±21.8＊△△ 133.6±19.7＊△△ 121.5±17.5＊△△頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(mm)1.17±0.41* 1.15±0.37* 1.12±0.33* 0.98±0.35* 0.97±0.29* 0.99±0.22* 0.88±0.23＊△

治療后與治療前比較，治療組血清TC、LDL-C、hsCRP及MMP-9治療后1個(gè)月開(kāi)始明顯下降，2、3、4、5、6 個(gè)月均下降明顯(P＜0.05 ～0.01);TG 治療后2個(gè)月開(kāi)始明顯下降，3、4、5、6 個(gè)月繼續(xù)下降(P＜0.05～0.01);頸動(dòng)脈IMT治療后6個(gè)月開(kāi)始明顯降低(P＜0.05)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。HDL-C治療后3個(gè)月開(kāi)始升高，4、5、6個(gè)月繼續(xù)升高(P＜0.05～0.01)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表2

治療組治療后6個(gè)月較治療前TC、LDL-C和TG分別降低 27.0%、46.0% 和 34.5%，HDL-C 升高37.0%;hsCRP、MMP-9和頸動(dòng)脈 IMT分別下降53.5% 、67.5%和 24.8%。

3 討論

目前研究表明，血脂代謝紊亂仍然是動(dòng)脈粥樣硬化的最重要的危險(xiǎn)因素，而動(dòng)脈粥樣硬化慢性炎癥刺激可促進(jìn)hsCRP表達(dá)，后者具有促炎癥作用［6］。有研究顯示，較低的LDL-C和hsCRP水平的患者其心血管預(yù)后最好［7］。氧化LDL-C可刺激斑塊內(nèi)的巨噬細(xì)胞過(guò)度分泌MMPs，其中MMP-9是表達(dá)最多活性最強(qiáng)的同工酶之一，MMP-9可加速不穩(wěn)定斑塊的形成并容易導(dǎo)致斑塊破裂。本研究發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈粥樣硬化患者血脂紊亂顯著，血清hsCRP及MMP-9濃度均處于較高水平，提示血脂紊亂和慢性炎癥反應(yīng)可能是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的兩個(gè)重要的啟動(dòng)和維持因素。

目前研究表明［8］，非 HDL-C、TC/HDL-C 比值以及hsCRP都是不良心血管事件的預(yù)后因素，降低有害的血脂成分和升高HDL-C以及抑制炎癥反應(yīng)可以穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣斑塊，減少斑塊破裂和血栓形成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，瑞舒伐他汀可顯著改善糖尿病大鼠的內(nèi)皮功能并抑制血小板活性［9］;ASTEROID 研究［10］表明瑞舒伐他汀治療24個(gè)月通過(guò)降低LDL-C同時(shí)升高HDL-C進(jìn)一步降低了冠狀動(dòng)脈內(nèi)超聲評(píng)估的冠狀動(dòng)脈狹窄程度;在無(wú)心血管疾病、LDL-C正常但hsCRP升高的患者中使用瑞舒伐他汀20mg/d可以使心血管死亡、心肌梗死及腦卒中等首要終點(diǎn)降低44%［11］;JUPITER 研究［12，13］顯示在 LDL-C＜130mg/dL 而 hsCRP≥2.0mg/L的健康人群口服瑞舒伐他汀20mg/d可使致死性和非致死性卒中降低48%，缺血性卒中降低51%，且女性患者服用他汀與男性一樣顯著降低了心血管事件。METEOR研究［14，15］則顯示瑞舒伐他汀40mg/d可降低hsCRP，且該效應(yīng)獨(dú)立于LDL-C之外，且在亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化低危患者應(yīng)用瑞舒伐他汀可降低頸動(dòng)脈IMT。本研究結(jié)果表明，瑞舒伐他汀應(yīng)用6個(gè)月后TC、LDL-C和TG分別降低27.0%、46.0%和34.5%，HDL-C升高37.0%;血清hsCRP和mmP-9分別下降53.5%和67.5%，顯示瑞舒伐他汀具有優(yōu)越的全面調(diào)脂和抗炎作用，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。

ESTABLISH研究［16］表明急性冠脈綜合征患者急診冠狀動(dòng)脈介入治療后服用阿托伐他汀20mg/d共6個(gè)月，明顯降低了冠狀動(dòng)脈內(nèi)超聲測(cè)定的斑塊體積百分比，明顯逆轉(zhuǎn)了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，連續(xù)性監(jiān)測(cè)預(yù)定指標(biāo)顯示頸動(dòng)脈粥樣硬化患者在應(yīng)用瑞舒伐他汀治療1個(gè)月血清TC、LDL-C、hsCRP及MMP-9即明顯下降，2個(gè)月后TG明顯下降，3個(gè)月后HDL-C明顯升高，治療6個(gè)月后頸動(dòng)脈IMT明顯降低24.8%，表明瑞舒伐他汀治療后首先發(fā)揮全面的調(diào)脂和抗炎作用并逐漸發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化和逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)的作用，但需要觀察更長(zhǎng)的時(shí)間和增加樣本量以進(jìn)一步評(píng)估其對(duì)頸動(dòng)脈IMT的影響。

綜上所述，本研究表明瑞舒伐他汀治療6個(gè)月顯示出良好的調(diào)脂和抗炎作用且具有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。另外，觀察過(guò)程中瑞舒伐他汀治療組因轉(zhuǎn)氨酶升高退出2例(2.5%)，因皮疹退出 1 例(1.2%)，應(yīng)該重視和評(píng)估藥物治療的安全性。

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