劉紅臻，鐘敬泉，李景莎，蘇國英，王靜，張運

我國每年約有544000人死于心源性猝死［1］，心室顫動是心源性猝死的常見原因，直接影響復蘇的成功率。2005年歐洲心肺復蘇指南中指出，在2～3次的電擊，持續(xù)心肺復蘇后仍為心室顫動的，應考慮給予抗心律失常藥［2］。以往許多研究中，抗心律失常藥通常是在心肺復蘇中晚期應用，這可能會抵消一部分抗心律失常作用。在心室顫動心肺復蘇的早期階段應用抗心律失常藥會不會為心肺復蘇帶來益處，值得研究。本實驗通過建立犬心室顫動模型，在心肺復蘇早期階段應用利多卡因或伊布利特，通過觀察血流動力學及電生理指標，比較兩種藥物對心肺復蘇的影響。

1 材料與方法

實驗動物與試劑:2010-06至2010-10選擇家犬30只，雌雄不限，體重14～19 kg，由山東大學醫(yī)學院實驗動物中心提供。利多卡因:上海福達制藥有限公司，產(chǎn)品批號為080523;依布利特:杭州賽諾菲圣德拉堡民生制藥有限公司，產(chǎn)品批號為H20020586。

心室顫動模型制作:3%戊巴比妥鈉(30mg/kg)靜注麻醉，氣管插管，連接呼吸機(Newport E-100M，紐波特醫(yī)療器械有限公司，美國)，在S1WV模式下調整呼吸機參數(shù)為:潮氣量10～15ml/kg，呼吸頻率16～20次/分，吸入氧濃度(FiO250% ～80%)，吸氣與呼氣時間比為 1∶1.5～2.0，呼氣末正壓為 5cmH2O(0.49 kPa)。將體表心電圖連于除顫器(MA0180，惠普公司，美國)監(jiān)測與記錄心電圖。穿刺股動、靜脈，將壓力導管分別送入主動脈和右心房，在X線下確定導線位置，并連于多導電生理記錄儀(PowerLab系統(tǒng)，AD Instruments公司，澳大利亞)，監(jiān)測與記錄主動脈壓力和右心房壓力。制作心室顫動模型:將體外電刺激器火線端與零線端的導電針頭分別插入心前區(qū)右上方與左下方的皮下，以80 V持續(xù)刺激5秒即可成功的誘發(fā)持續(xù)心室顫動。心室顫動成功的標準:①心電圖示心室顫動波形;②主動脈壓力失去波動，降至10～20mmHg(1mmHg=0.133 kPa)以下。

實驗分組:心室顫動模型一旦成功建立，即撤除呼吸機，心室顫動持續(xù)12分鐘后立即進行2分鐘胸外按壓，實驗中固定三人徒手按固定順序輪流按壓:每人按壓2 min，并通過POWERLAB系統(tǒng)監(jiān)測壓力波形判斷和保證按壓的效果，使頻率控制在100～120次/分，放松時胸廓恢復到正常位置，按壓/放松時間大致相等。隨即100J雙向波電除顫，仍為心室顫動的犬隨機分為3組(每組8只)，分別給與相應藥物:利多卡因組:利多卡因(1.5mg/kg)聯(lián)用腎上腺素(0.02mg/kg);伊布利特組:伊布利特(0.01mg/kg)聯(lián)用腎上腺素(0.02mg/kg);對照組:只應用腎上腺素(0.02mg/kg)。用藥時胸外按壓不間斷，每2分鐘的心肺復蘇后進行1次電除顫，除顫能量均為150 J，如心室顫動持續(xù)存在，上述劑量的藥物每5分鐘重復用1次，如此周而復始。終點事件為達到自主循環(huán)恢復(主動脈收縮壓≥80mmHg，持續(xù)時間≥1 min［3］)。

血流動力學指標:實驗過程中監(jiān)測與記錄主動脈收縮壓與舒張壓及右心房收縮壓與舒張壓，心肺復蘇過程時的冠狀動脈灌注壓等于主動脈舒張壓減右心房舒張壓。分別統(tǒng)計用藥2 min、4 min、6 min、8 min、10 min后的冠狀動脈灌注壓以及達到自主循環(huán)恢復后的主動脈平均壓、右心房平均壓及冠狀動脈灌注壓。

電生理指標:記錄基礎狀態(tài)及成功心肺復蘇后動物的QT間期，心率和R-R間期。用Bazett’s公式計算出校正的QT間期(QTc)。

2 結果

三組動物基礎狀態(tài)下各個參數(shù)指標差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)(表1)。

表1 三組動物基礎狀態(tài)下各參數(shù)指標(n=8，)

表1 三組動物基礎狀態(tài)下各參數(shù)指標(n=8，)

注:1mmHg=0.133 kPa

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用藥后第8 min、第10 min，利多卡因組及伊布利特組動物的冠狀動脈灌注壓高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，其余各時間點的冠狀動脈灌注壓3組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)(表2)。

表2 三組動物用藥后冠狀動脈灌注壓的比較(n=8，)

表2 三組動物用藥后冠狀動脈灌注壓的比較(n=8，)

注:與對照組比較 *P＜0.05。余注見表1

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利多卡因組、伊布利特組和對照組動物達到自主循環(huán)恢復的數(shù)量分別為6只、6只、5只。利多卡因組及對照組動物的QTc明顯低于伊布利特組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。利多卡因組及伊布利特組動物的主動脈平均壓、冠狀動脈灌注壓均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，且利多卡因組及伊布利特組動物的除顫能量低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。三組動物的右心房平均壓差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)(表3)。

表3 三組動物自主循環(huán)恢復后各參數(shù)指標的比較()

表3 三組動物自主循環(huán)恢復后各參數(shù)指標的比較()

注:與對照組比較*P＜0.05;與伊布利特組比較△P＜0.05。余注見表1

自主循環(huán)恢復后參數(shù) 對照組(n=5)利多卡因組(n=6)伊布利特組(n=6)176±22 172±16 169±25校正的QT間期(ms) 331±42△ 351±35△ 442±52主動脈平均壓(mmHg) 56.9±9.6 86.1±11.5* 88.2±14.8*右心房平均壓(mmHg) 22.3±10.7 30.7±10.1 33.2±12.3冠狀動脈灌注壓(mmHg)33.3±8.2 55.7±11.8* 54.9±12.9*除顫能量(J) 500±125 270±122* 295±113心率(次/分)*

3 討論

心室顫動時及時應用抗心律失常藥對穩(wěn)定心電起重要作用。傳統(tǒng)抗心律失常藥利多卡因起效快，用法簡單，臨床上可用于無脈搏、對電復律和腎上腺素治療無效的室性心動過速、心室顫動［4］。利多卡因通常不影響心肌收縮力、動脈血壓。利多卡因對心臟的直接作用是抑制Na+內(nèi)流，促進K+外流，通過降低4相除極速率而提高閾電位，從而提高致顫閾值。心室顫動發(fā)生時部分心肌缺血，導致缺血區(qū)和正常心肌之間動作電位持續(xù)時間不均一，利多卡因可以減少這種不均一性，并且可以延長缺血組織的傳導時間和不應期，使得折返波不易形成，心室顫動也就不能維持下去。

伊布利特屬于Ⅲ類抗心律失常藥，對多種離子通道有作用。伊布利特通過抑制復極時K+外向電流、促進平臺期緩慢內(nèi)向Na+電流及Ca2+電流，可延長心肌動作電位時限、QT間期及有效不應期，從而發(fā)揮抗心律失常的作用。Wood等［5］對一組55例冠狀動脈疾病患者的電生理研究中發(fā)現(xiàn)，應用伊布利特后有44%的患者不能再次誘發(fā)出單行型室性心動過速，并且發(fā)現(xiàn)心室肌的有效不應期、QTc和心室單相動作電位時程均延長。Buchanan等［6］的研究也證實在狗的心肌梗死模型上伊布利特抑制心室顫動和室性心動過速的發(fā)生，并且可以降低除顫閾值。同利多卡因一樣，伊布利特起效快，各種動物模型及臨床研究均表明，伊布利特對心率、血壓及其他血流動力學指標明顯影響［7］，無明顯負性肌力作用，不會加重心力衰竭。Stambler等［8］對一組左心室射血分數(shù)＜0.35的患者靜脈注射伊布利特，結果顯示，患者的心輸出量，平均動脈壓和肺毛細血管楔壓與對照組相比無明顯改變。

冠狀動脈灌注壓與心肌血流量，自主循環(huán)恢復，24小時出院率呈正相關。復蘇中如果有動脈血壓監(jiān)測，則應最大限度提高動脈舒張壓以提高冠狀動脈灌注壓。動物實驗模型中，在無冠狀動脈疾病的前提下，冠狀動脈灌注壓達到15～20mmHg預示著能夠達到自主循環(huán)恢復。本實驗結果顯示，利多卡因及伊布利特組動物達到自主循環(huán)恢復時的平均動脈壓及冠狀動脈灌注壓明顯高于對照組，推測導致該結果的原因是伊布利特及利多卡因能夠很好的穩(wěn)定心電活動，使得心肌的電—機械耦聯(lián)趨于規(guī)則，從而使血流動力學相對穩(wěn)定。Ⅲ類抗心律失常藥物是否發(fā)揮作用，QT間期延長是一個重要表現(xiàn)。伊布利特組動物的QT間期延長，表明伊布利特正在發(fā)揮著抗心律失常作用。但QT間期過度延長是發(fā)生惡性心律失常如多形性室性心動過速的一個危險因素，應該密切觀察QT間期變化，使其維持在安全范圍之內(nèi)。

本實驗也存在著不足:首先，實驗的動物是健康的成年犬，與臨床上通常的病理狀態(tài)不盡相同;其次，只是以自主循環(huán)恢復為實驗終點，沒有研究生存率是否存在差異;最后，本實驗采用的是電擊誘發(fā)心室顫動的動物模型，是否適合臨床上常見的缺血性誘因，有待于進一步的研究和論證。

［1］Hua W，Zhang LF，Wu YF，et al.Incidence of sudden Cardiac Death in China:Analysis of 4 Regional Populations.J Am Coll Cardiol，2009，54:1110-1118.

［2］International Liaison Committee on Resuscitation.2005 International consensus on cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care science with treatment recommendations.Resuscitation，2005，67:181-341.

［3］James J，Clifton W，Lawrence D.Ventricular fibrillation scaling exponent can guide timing of defibrillation and other therapies.Circulation，2004，109:926-931.

［4］蔣文平.心律失常藥物治療的點評.中國心臟起搏與電生理雜志，2005，19(4):243-245.

［5］Wood MA，Stambler BS，Ellenbogen KA，et al.Suppression of inducible ventricular tachycardia by ibutilide in patients with coronary artery disease.Ibutilide Investigators.Am Heart J，1998，135(6 Ptl):1048-1054.

［6］Buchanan LV，Kabell G，Turcotte UM，et al.Effects of ibutilide on spontaneous and induced ventricular arrhythmias in 24-hour canine myocardial infarction:a comparative study with sotalol and encainide.J Cardiovasc Pharmacol，1992，19:2556-2563.

［7］Matks TA，Terry RD.Developmental toxicity of ibutilide fumarate in rats.Teratology，1994，49:406.

［8］Stambler BS，Wood MA，Ellenbogen KA，et al.Efficacy and safety of repeated intravenous doses of ibutilide for rapid conversion of atrial flutter or fibrillation.Circulation，1996，94:1613-1621.