趙季紅，李玉明，田軍，李學(xué)文，姜鐵民，孫婧

冠心病發(fā)病機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)，炎性反應(yīng)是誘發(fā)粥樣斑塊不穩(wěn)定的主要原因［1］。近年來(lái)大量研究證實(shí)，他汀類降脂藥和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)受體拮抗劑均具有抑制炎性反應(yīng)的作用［2］。本研究觀察經(jīng)64層螺旋計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)(CT)診斷為冠狀動(dòng)脈臨界病變的患者給予阿托伐他汀聯(lián)合纈沙坦治療6個(gè)月后炎癥標(biāo)志物高敏C反應(yīng)蛋白水平的變化，以及冠狀動(dòng)脈斑塊的變化，探討他汀類聯(lián)合血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑抑制炎性反應(yīng)、穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈斑塊的協(xié)同作用。

1 對(duì)象與方法

研究對(duì)象 2008-02至2010-04我院心血管內(nèi)科住院及門(mén)診收治的經(jīng)64層螺旋CT診斷為冠狀動(dòng)脈臨界病變(血管直徑狹窄程度在40% ～70%)患者110例，隨機(jī)分為2組:阿托伐他汀治療組(A組)55例，其中男性43例，女性12例，平均(55.30±9.80)歲;阿托伐他汀+纈沙坦聯(lián)合治療組(B組)55例，其中男性42例，女性13例，平均(56.59±11.20)歲。兩組在年齡、性別、體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓、膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、糖化血紅蛋白等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。表1

表1 一般臨床特征(n=55，)

表1 一般臨床特征(n=55，)

注:1mmHg=0.133 kPa。A組:阿托伐他汀治療組 B組:阿托伐他汀+纈沙坦聯(lián)合治療組

項(xiàng)目 A組 B組男/女(例)5.9±1.3 6.0±1.443/12 42/13年齡(歲) 55.59±9.80 56.59±11.20體重指數(shù)(kg/m2) 24.92±2.40 24.14±1.80收縮壓(mmHg) 148.0±6.5 145.0±7.2舒張壓(mmHg) 93.0±5.8 90.0±4.7膽固醇(mmol/L) 4.80±0.65 4.81±0.59甘油三酯(mmol/L) 2.29±0.59 2.30±0.60低密度脂蛋白膽固醇(mmol/L) 2.93±0.19 2.94±0.16空腹血糖(mmol/L) 5.52±1.20 5.63±1.50糖化血紅蛋白(%)

方法 給藥方法:兩組均給予常規(guī)治療，包括抗血小板、硝酸酯類、β受體拮抗劑等，A組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀(大連輝瑞公司，商品名立普妥)20mg/d，晚餐后半小時(shí)頓服;B組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀20mg/d+纈沙坦(北京諾華制藥有限公司，商品名代文)80mg/d，口服。兩組患者療程均為6個(gè)月。

高敏C反應(yīng)蛋白濃度測(cè)定方法:在治療前后，分別取患者清晨空腹靜脈血2ml，采用Behring Nephelometer 100生化分析儀(韓國(guó)，德林公司)，膠乳增強(qiáng)免疫比濁法測(cè)定高敏C反應(yīng)蛋白(正常值＜3mg/L)。

64層螺旋CT冠狀動(dòng)脈成像及斑塊測(cè)量:應(yīng)用美國(guó)通用電氣LightSpeed VCT-XT 64層螺旋CT，采用回顧性心電門(mén)控技術(shù)，掃描范圍自氣管隆突下2cm至膈下2cm，使用德國(guó)高壓注射器，經(jīng)頭或肘靜脈以4.0ml/s速率注射造影劑歐乃派克50ml，再注射20ml生理鹽水，流率為4.0ml/s。所有患者心率控制在70次/分以下，按確定的延遲時(shí)間一次屏氣完成掃描。掃描結(jié)束后，對(duì)掃描的原始數(shù)據(jù)分別按R-R間期5%～95%，每隔10%相位進(jìn)行橫斷面重建。重建后數(shù)據(jù)傳送至AW4.3高級(jí)圖像處理工作站，分別對(duì)上述橫斷面圖像進(jìn)行容積再現(xiàn)、最大密度投影，曲面重組、血管腔內(nèi)重組，分別重組出右冠狀動(dòng)脈、左主干、左前降支、左回旋支的二維及三維圖像，按右冠狀動(dòng)脈、左主干、左前降支、左回旋支順序分別分析。根據(jù)CT值對(duì)斑塊定性，區(qū)分為脂質(zhì)斑塊(CT值＜60 Hu)、纖維斑塊(CT值60～129 Hu)、鈣化斑塊(CT值≥130 Hu)和混合斑塊(包含不同性質(zhì)的斑塊)［3］，并利用后處理軟件進(jìn)行斑塊分析，分別測(cè)量治療前后斑塊大小(mm2)。對(duì)于直徑狹窄在40% ～70%之間的病變，診斷為臨界病變。治療前后取2次CT檢查同一部位血管斷面圖測(cè)斑塊面積、血管狹窄程度和CT值。圖像檢查結(jié)果均由2名有經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)生采用單盲法閱片，經(jīng)討論后共同給出診斷。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。兩組間比較采用t檢驗(yàn)，率的比較采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后一般臨床特征

所有病例經(jīng)降壓、降脂、降糖治療后，血壓控制目標(biāo)值＜130/80mmHg(1mmHg=0.133 kPa)，糖化血紅蛋白＜6.2%［4］，低密度脂蛋白膽固醇＜1.94mmol/L［5］。

2.2 兩組治療前后高敏C反應(yīng)蛋白水平的變化

藥物治療6個(gè)月后與治療前相比，高敏C反應(yīng)蛋白水平兩組〔A組:(2.16±1.50)mg/L比(5.57±0.70)mg/L，B組:(2.06±0.30)mg/L比(5.62±0.50)mg/L〕均降低(P均＜0.01)，且B組較A組降低顯著(P＜0.05)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3 兩組治療前后冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊情況(表2)

A組患者冠狀動(dòng)脈主要分支處發(fā)現(xiàn)不同程度粥樣斑塊共132個(gè)。治療后與治療前相比，脂質(zhì)斑塊明顯縮小〔(3.48±1.68)mm2比(9.12±1.75)mm2，P＜0.05〕，混合斑塊略有縮小〔(11.18±1.74)mm2比(12.60±1.86)mm2，P＜0.05〕，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;纖維斑塊和鈣化斑塊變化不明顯(P均＞0.05)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。B組患者冠狀動(dòng)脈主要分支處發(fā)現(xiàn)不同程度粥樣斑塊共138個(gè)。治療后與治療前相比，脂質(zhì)斑塊明顯縮小〔(3.90±1.33)mm2比(9.36±1.71)mm2，P＜0.01〕，混合斑塊也有縮小〔(7.03±1.68)mm2比(13.34±1.88)mm2，P＜0.05〕，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;纖維斑塊和鈣化斑塊變化不明顯(P均＞0.05)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

治療后與治療前相比斑塊縮小幅度以B組脂質(zhì)斑塊最高、與A組斑塊縮小幅度相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(32.4%比25.1%，P＜0.05)，B組混合斑塊縮小幅度明顯高于A組(21.6%比12.7%，P＜0.05)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;兩組間相比纖維斑塊、鈣化斑塊變化不明顯，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)。

表2 兩組治療前后冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊變化

2.4 兩組治療中心臟不良事件

臨床治療過(guò)程中，A組出現(xiàn)不穩(wěn)定性心絞痛5例，急性心肌梗死1例;B組出現(xiàn)不穩(wěn)定性心絞痛2例，無(wú)急性心肌梗死。

3 討論

研究已證實(shí)，心臟不良事件的發(fā)生，不僅與冠狀動(dòng)脈狹窄程度相關(guān)，主要取決于冠狀動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性。研究表明，每個(gè)斑塊的穩(wěn)定程度取決于斑塊纖維帽的厚度、壞死核心的大小以及脂質(zhì)池中炎性細(xì)胞的多少。因此降低斑塊中炎性成分是穩(wěn)定斑塊，降低心臟不良事件發(fā)生的關(guān)鍵［6］。C反應(yīng)蛋白水平與冠心病病變程度及預(yù)后相關(guān)。

許多研究表明，64層螺旋CT對(duì)冠狀動(dòng)脈狹窄的診斷具有較高的準(zhǔn)確性，對(duì)于50%以上的狹窄判斷，敏感性和特異性達(dá)到了94.9%和97%［4］，基本能滿足冠狀動(dòng)脈狹窄程度的診斷及介入治療篩選的需要?！耙讚p”斑塊的破裂引發(fā)血栓形成是急性冠狀動(dòng)脈綜合征、心源性猝死的主要原因［7］，早期及時(shí)發(fā)現(xiàn)“易損”斑塊是預(yù)防高危患者心臟不良事件發(fā)生、阻止病變進(jìn)展的關(guān)鍵［8］。多年來(lái)，64層螺旋CT不僅能夠顯示管腔的狹窄，同時(shí)也提供了斑塊形態(tài)學(xué)的信息，并根據(jù)斑塊的密度將斑塊分為不穩(wěn)定的脂質(zhì)斑塊、混合斑塊，中度穩(wěn)定性的纖維斑塊和較穩(wěn)定的鈣化斑塊，其結(jié)果與血管內(nèi)超聲有很好的一致性［8］，體現(xiàn)了在易損斑塊早期診斷上的優(yōu)勢(shì)。

根據(jù)指南，對(duì)于臨界病變的冠心病患者應(yīng)首先考慮積極的藥物治療。眾多研究表明，他汀類降脂藥除降脂外同時(shí)還具有抑制炎性反應(yīng)的多效性作用［9］。它在降低低密度脂蛋白膽固醇的同時(shí)，通過(guò)抑制單核細(xì)胞表面CD11b表達(dá)，抑制內(nèi)皮細(xì)胞黏附，減少P-選擇素、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6等炎性因子，提高一氧化氮合酶活性，阻止低密度脂蛋白膽固醇氧化，抑制單核細(xì)胞的激活、黏附，使內(nèi)膜和中膜的巨噬細(xì)胞減少，從而使脂質(zhì)池炎性成分降低，提高斑塊的穩(wěn)定性。AngⅡ受體拮抗劑纈沙坦除肯定的降壓作用外，通過(guò)減少受損動(dòng)脈表達(dá)白細(xì)胞介素-6，抑制其中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的滲出，減少AngⅡ活化，組織AngⅡ黏附到巨噬細(xì)胞受體發(fā)揮其抗炎的效應(yīng)。因此，兩者聯(lián)合使用，在調(diào)脂降壓的同時(shí)，加強(qiáng)了炎性反應(yīng)的抑制作用，穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)斑塊。本研究結(jié)果可見(jiàn)，治療6個(gè)月后，兩組炎性指標(biāo)高敏C反應(yīng)蛋白水平均低于治療前，但B組降低明顯，說(shuō)明兩者的協(xié)同抗炎作用;治療后，兩組脂質(zhì)斑塊及混合斑塊明顯減小，且B組下降幅度明顯高于A組，表明了兩者協(xié)同作用下，降低了斑塊的炎性和脂質(zhì)成分，從而在治療后復(fù)查多排CT影像，可見(jiàn)斑塊縮小，血管狹窄程度減輕。

因此，阿托伐他汀聯(lián)合AngⅡ使用，在調(diào)脂降壓的同時(shí)，加強(qiáng)了炎性反應(yīng)的抑制作用，穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)斑塊，更好的發(fā)揮心血管的保護(hù)作用。

［1］HANSSON GK.Inflammation and atherosclerosis，and coronary artery disease.N Engl J Med，2005，352:1685-1695.

［2］Insull W Jr.The pathology of atherosclerosis:plaque development and plaque responses to medical treatment.Am J Med，2009，122:S3-S14.

［3］Mollet NR，Cademartiri F，van Mieghem CA，et al.High-resolution spiral computed tomography coronary angiography in patients referred for diagnostic conventional coronary angiography.Circulation，2005，112:2318-2323.

［4］Paul M，Rachel P，Kristi R.Relationship between HbA1c level and peripheral arterial disease.Diabetes Care，2005，28(7):1981-1987.

［5］Leeper NJ，Ardehali R，deGoma EM，et al.Statin use in patients with extremely low low-density lipoprotein level is associated with improved surival.Circulation，2007，116(6):613-618.

［6］楊躍進(jìn).易損斑塊的檢測(cè)和急性冠狀動(dòng)脈綜合征的預(yù)防.中國(guó)循環(huán)雜志，2003，18(4):243-244.

［7］Ahinarslan A，Cengel A，Okyay K，et al.B-type natriuretic peptide and extent of lesion on coronary angiography in stable coronary artery disease.Coron Artery Dis，2005，16(4):225-229.

［8］Nair A，Margolis MP，Kuban BD，et al.Automated coronary plaque characterisation with intravascular ultrasound backsactter:ex vivo validation.EuroIntervention，2007:3(10):113-120.

［9］Rider PM，Danielson E，Rifai N，et al.Valsartan，blood pressure reduction，and C-reactive protein:primary report of the Val-MARC trial.Hypertension，2006，48(1):73-79.