劉 燕， 楊曉麗 (山西省人民醫(yī)院兒科， 太原 030012)

川崎病(Kawasaki disease KD)是一種病因不明的急性發(fā)熱性全身性血管炎綜合征，主要見于5歲以下兒童;其可累及心臟及冠狀動(dòng)脈，甚至死亡。目前靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)聯(lián)合阿司匹林治療是現(xiàn)行KD組的標(biāo)準(zhǔn)療法，但仍有少部分患兒對首次IVIG治療無效，稱為IVIG無反應(yīng)、難治性KD或耐藥KD［1］。本文通過回顧性分析，探討IVIG無反應(yīng)KD組發(fā)生的危險(xiǎn)因素及再治療方案的選擇。

1 資料與方法

1.1 診斷及納入標(biāo)準(zhǔn) KD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2004年美國心臟協(xié)會(huì)(AHA)川崎病診斷指南［2］。冠脈擴(kuò)張標(biāo)準(zhǔn)為:＜5歲，冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑＞3 mm;≥5歲，冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑＞4 mm。冠狀動(dòng)脈瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)為冠狀動(dòng)脈局限或彌漫性擴(kuò)張，其直徑超過相鄰正常冠脈的1.5倍，內(nèi)徑為4.1－4.9 mm 為小冠狀動(dòng)脈瘤，5.0－7.9 mm為中等冠狀動(dòng)脈瘤≥8 mm為巨大冠狀動(dòng)脈瘤。

1.2 IVIG無反應(yīng)型KD的定義［1］IVIG治療48 h后，體溫仍高于38℃或治療后2－7 d，甚至2周內(nèi)再次發(fā)熱，并符合至少一項(xiàng)KD診斷標(biāo)準(zhǔn)者，即為IVIG無反應(yīng)性川崎病。

1.3 方法 分析2006－03～2010－05我院收治的川崎病患兒臨床資料，選擇符合診斷標(biāo)準(zhǔn)并在急性期應(yīng)用IVIG治療者，共152例。

2 結(jié)果

2.1 IVIG無反應(yīng)性川崎病發(fā)生率及相關(guān)因素分析152例符合川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且于急性期接受IVIG治療，所有患兒均接受阿司匹林30－50 mg/(kg·d)口服治療，其中98例接受1 g/(kg·d)連用2 d用藥方案;38例接受2 g/(kg·d)一次性給藥方案;16例接受400 mg/(kg·d)連續(xù)用藥5 d方案。140例首次用藥后體溫減退，屬初始IVIG治療敏感，為敏感組(92.1%)，12例對首次IVIG治療無反應(yīng)，發(fā)生率7.89%(12/152)，為無反應(yīng)組。敏感組和無反應(yīng)組臨床表現(xiàn)比較見表1。

由表1可見，兩組間IVIG治療前發(fā)熱時(shí)間相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但I(xiàn)VIG無反應(yīng)組總發(fā)熱時(shí)間較長(P＜0.05)。兩組在發(fā)病年齡、性別比例及其他臨床表現(xiàn)方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。敏感組有25例發(fā)生冠脈病變，包括冠脈擴(kuò)張及冠狀動(dòng)脈瘤，發(fā)生率17.9%，無反應(yīng)組有7例發(fā)生冠脈病變，發(fā)生率58.3%，較敏感組顯著增高(P＜0.01)。

表1 KD患兒敏感組與無反應(yīng)組臨床表現(xiàn)比較(±s)Tab 1Clinical characteristics of IVIG non-response and response patients(±s)

表1 KD患兒敏感組與無反應(yīng)組臨床表現(xiàn)比較(±s)Tab 1Clinical characteristics of IVIG non-response and response patients(±s)

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由表2可見，在血沉(ESR)、總蛋白(TP)、血小板(Plt)計(jì)數(shù)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、乳酸脫氫酶(LDH)、血鈉方面敏感組和無反應(yīng)組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。無反應(yīng)組全血WBC計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞百分比、C反應(yīng)蛋白(CRP)明顯高于敏感組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);而血紅蛋白、白蛋白均明顯低于敏感組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。2.2 IVIG無反應(yīng)組KD再治療 12例無反應(yīng)組全部接受IVIG 2 g/(kg·d)再次治療，有效者10例，占83.3%;2例未控制者，加用糖皮質(zhì)激素治療，其中1例口服強(qiáng)的松1－2 mg/(kg·d)，1例靜脈滴注甲基強(qiáng)的松龍2 mg/(kg·d)，連用3 d后改為口服潑尼松1－2 mg/(kg·d)，2周后漸減量至停藥。以上病例均同時(shí)口服阿司匹林。

表2 KD患兒敏感組與無反應(yīng)組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較(±s)Tab 2Laboratory findings of IVIG non-response and response patients(±s)

表2 KD患兒敏感組與無反應(yīng)組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較(±s)Tab 2Laboratory findings of IVIG non-response and response patients(±s)

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3 討論

川崎病是一種累及全身的非特異性血管炎，多侵犯冠狀動(dòng)脈，部分患兒可形成冠狀動(dòng)脈瘤，甚至危及生命。急性期KD的治療目的是控制炎癥和防止冠狀動(dòng)脈受累。大劑量丙種球蛋白靜脈注射可減輕免疫異常激活，改善癥狀，減輕冠狀動(dòng)脈損傷，但仍有大約10%－20%病例對首次治療效果欠佳，成為KD急性期治療難點(diǎn)之一。這部分病例稱為IVIG無反應(yīng)、難治性KD或耐藥KD，還需進(jìn)一步研究取得一致定義。持續(xù)反復(fù)發(fā)熱增加冠狀動(dòng)脈病變危險(xiǎn)，出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈病變的KD患兒，其發(fā)熱時(shí)間明顯延長。因此，研究無反應(yīng)KD組對丙種球蛋白耐藥的相關(guān)因素，積極治療，減少初治IVIG無反應(yīng)性可以改善KD治療效果，減少冠脈并發(fā)癥。本研究對152例KD組患兒進(jìn)行了回顧性分析，其中IVIG無反應(yīng)發(fā)生率 7.89%，與國內(nèi)外相關(guān)報(bào)道類似［3，4］。同時(shí)IVIG無反應(yīng)合并冠脈病變者明顯增多。Sungho等［5］報(bào)道2001－2004年IVIG無反應(yīng)發(fā)病率2.2% －11.5%，合并冠狀動(dòng)脈病變者44.4%，其中出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈瘤等嚴(yán)重冠脈并發(fā)癥者8%。國內(nèi)樸金花等［6］報(bào)道IVIG無反應(yīng)發(fā)病率16.67%，合并冠狀動(dòng)脈病變者37.84%，其中出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈瘤等嚴(yán)重冠脈并發(fā)癥者7.5%。

Fukunishi等［4］分析發(fā)現(xiàn)初始IVIG無反應(yīng)患兒血CRP水平、乳酸脫氫酶和總膽紅素升高，Hb水平降低，提出CRP＞100 mg/L，LDH＞590 IU/L及血紅蛋白＜100 g/L可以預(yù)測IVIG無反應(yīng)性。Tohru等［7］研究認(rèn)為血鈉≤133 mmol/L，首次IVIG治療小于4 d，AST≥100 IU/L，中性粒細(xì)胞百分比≥80%，CRP≥10 mg/dl，年齡≤12 月，PLT≤30 ×104/mm3是丙種球蛋白耐藥的高危因素。本驗(yàn)結(jié)果顯示IVIG無反應(yīng)KD組患兒血紅蛋白和血漿白蛋白均明顯低于IVIG敏感性KD組，中性粒細(xì)胞比例、白細(xì)胞、CRP明顯高于IVIG敏感性KD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。而兩組年齡、性別、ESR、LDH、TBIL、PLT等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。無反應(yīng)KD組發(fā)生冠脈并發(fā)癥明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。因此，在本研究中，具有低白蛋白血癥、貧血、中性粒細(xì)胞比例增高、WBC高、CRP明顯升高的KD組患兒對IVIG無反應(yīng)的可能性較大，冠脈病變發(fā)生率增加。另Fukunishi等［4］曾報(bào)道KD患兒總膽紅素、r-GTP水平升高，可能反應(yīng)膽道系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，并未顯示增加冠脈病變危險(xiǎn)性，同樣，AST/ALT在IVIG無反應(yīng)KD組升高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在本研究中，我們未檢測 r-GTP等，檢測血ALT、AST、TBIL濃度明顯升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在約1/3 KD患兒血清ALT升高，18%可大于100 U/L［8］。

對IVIG無反應(yīng)性KD的再治療，包括IVIG追加治療，糖皮質(zhì)激素治療等。目前最常用的方法是IVIG追加治療，也有部分病例對IVIG追加治療仍無反應(yīng)，約占2% －6%，這類病人冠脈病變發(fā)生率也較高［9］。本次研究無反應(yīng)KD組患兒12例，接受IVIG再治療后10例緩解，2例加用糖皮質(zhì)激素治療后緩解。糖皮質(zhì)激素可以直接作用于細(xì)胞膜糖皮質(zhì)激素受體，具有明顯的穩(wěn)膜及阻斷受體活化的作用，發(fā)揮阻斷炎癥作用。但其也可破壞成纖維細(xì)胞，影響冠脈病變的修復(fù)，增加血小板聚集，促進(jìn)血栓形成，因此使用時(shí)機(jī)的選擇非常重要。Hung等［10］報(bào)道認(rèn)為對糖皮質(zhì)激素應(yīng)用前已形成冠脈瘤的病例，激素應(yīng)用好處有限。AL-Mayouf等［11］認(rèn)為反復(fù)應(yīng)用丙球仍未奏效(有嚴(yán)重并發(fā)癥:冠脈瘤、嗜血細(xì)胞增多癥)，即使病程已較長，糖皮質(zhì)激素沖擊可作為救命療法。Wright等［12］認(rèn)為甲強(qiáng)龍沖擊療法至少在2次IVIG治療后仍發(fā)熱，冠狀動(dòng)脈病變在進(jìn)展，以及有發(fā)生冠狀動(dòng)脈瘤高危因素(如年齡＜1歲等)才考慮使用。大劑量激素沖擊可加重血液高凝狀態(tài)，故需注意抗凝，及使用激素時(shí)不良反應(yīng):如感染、高血壓等。如應(yīng)用激素治療，發(fā)熱仍不退，可加用如下治療:血漿置換、烏司他丁、MTX、環(huán)孢素 A、TNF-α 等。

綜上所述，IVIG無反應(yīng)KD組較易發(fā)生嚴(yán)重的CAL，故治療前實(shí)驗(yàn)室檢查全血WBC計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞比值、CRP明顯增高者，ALB、Hgb較低者，需引起足夠重視，采取及時(shí)、積極有效治療措施，以防嚴(yán)重冠脈并發(fā)癥發(fā)生。復(fù)用IVIG及必要時(shí)在抗凝基礎(chǔ)上加用激素治療，對無反應(yīng)性KD組有較好療效，但應(yīng)注意使用時(shí)機(jī)及量的選擇。

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