吳琪俊,徐劍鋒,冷 靜,謝少偉,夏建國(guó),饒建寧,范宇平,陳 斌,王 袁,施 榕

前列腺癌是男性最常見(jiàn)的泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤之一,2008年全球新發(fā)患者和死亡患者約為 914 000例和 258 000例,占所有惡性腫瘤的 13.8%和 6.1%,位列常見(jiàn)惡性腫瘤的第 5位,發(fā)達(dá)國(guó)家占了新發(fā)病例的 3/4,約 659 000例[1]。2010年前列腺癌分別占據(jù)了美國(guó)癌癥發(fā)病率和死亡率的 28%和 11%,約有 217 730例新發(fā)患者和 32 050例死亡患者[2];前列腺癌的發(fā)病有較為顯著的地區(qū)性差異,在歐美國(guó)家的人群中高發(fā),而亞洲國(guó)家則為低發(fā)區(qū)[3-4]。在中國(guó)男性泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤中,前列腺癌位居第 2位,僅次于膀胱癌[5]。雖然我國(guó)前列腺癌發(fā)病率低于歐美國(guó)家,但近 10年來(lái),隨著我國(guó)人口的老齡化、飲食習(xí)慣以及癌癥診斷技術(shù)的不斷提高,前列腺癌發(fā)病率日趨增高;上海市統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,前列腺癌的發(fā)病率已從 1991年的 2.9/10萬(wàn)人 (標(biāo)化率 2.4/10萬(wàn)人)上升至 2001年的12.14/10萬(wàn)人 (標(biāo)化率 6.78/10萬(wàn)人)。

前列腺癌的早期診斷是前列腺癌二級(jí)預(yù)防的重要工作,其診斷手段主要有直腸指診 (digital rectal examination,DRE)、經(jīng)直腸超聲檢查 (transrectal ultrasonography,TRUS)、超聲引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢以及腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)。根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)和美國(guó)泌尿協(xié)會(huì)聯(lián)合推薦,血清前列腺特異性抗原 (prostatic-specific antigen,PSA)在臨床上和早期診斷工作中得到了廣泛的應(yīng)用。PSA是由人腺體激肽釋放酶基因 (human glandular kallikrein gene,HGKG)家族成員之一編碼,包括 3個(gè)基因,定位于染色體 19q13.3～q13.4,跨度 60～70 kb。PSA在體內(nèi)僅由前列腺上皮中已分化的柱狀分泌細(xì)胞產(chǎn)生,由于前列腺上皮 -血管屏障的存在,使得 PSA幾乎不能通過(guò)淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血液循環(huán),所以外周血中 PSA含量很低,前列腺疾病時(shí)前列腺上皮 -血管屏障的完整性遭到破壞,使得 PSA滲漏進(jìn)入血液循環(huán),從而引起血清 PSA升高。前列腺癌時(shí) PSA升高明顯,且其具有較好的組織特異性,因此外周血 PSA檢查已經(jīng)成為前列腺癌篩查的重要手段[6]。本研究對(duì)上海市以社區(qū)為基礎(chǔ)的男性人群,聯(lián)合應(yīng)用 PSA、DRE和 TRUS三個(gè)診斷手段進(jìn)行前列腺癌的篩查,并對(duì)篩查出的癌癥患者進(jìn)行年齡、PSA、臨床分期以及病理分級(jí)等分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 調(diào)查對(duì)象及抽樣方法 于 2010年 4—11月通過(guò)整群隨機(jī)抽樣的方法,在上海市隨機(jī)抽取 4個(gè)區(qū)縣,并從中隨機(jī)抽取各1個(gè)社區(qū),對(duì)于人口較多的區(qū)縣 (如浦東新區(qū))則隨機(jī)抽取 2個(gè)社區(qū)。每個(gè)社區(qū)隨機(jī)抽取 5個(gè)居 (村)委會(huì),對(duì)于失訪較多或者動(dòng)員較困難的社區(qū),可以適當(dāng)增加 1～2個(gè)居委會(huì)。通過(guò)抽樣共抽取 5個(gè)社區(qū)和 37個(gè)居 (村)委會(huì),對(duì)抽中的居(村)委會(huì)隨機(jī)抽取若干棟樓,對(duì)抽中樓棟號(hào)中的所有符合標(biāo)準(zhǔn)的男性進(jìn)行調(diào)查。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡 40～79歲,具有完全的生活自理能力,并均為常住人口 (居住時(shí)間 ＞1年);(2)意識(shí)清醒,并且能夠積極配合完成采血及體檢工作。

1.2 篩查方案 本研究擬定的前列腺癌篩查方案,對(duì)入組的所有調(diào)查對(duì)象進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查和 PSA檢測(cè),若 PSA＞4 ng/ml,則進(jìn)行 DRE和 TRUS檢查。若 DRE觸及結(jié)節(jié)并且 TRUS有可疑區(qū)域,則作為前列腺癌可疑病例,建議行經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢術(shù)。

1.2.1 一般資料的收集 調(diào)查對(duì)象在簽署知情同意書(shū)后,接受問(wèn)卷調(diào)查,內(nèi)容包括:年齡、體質(zhì)量、身高、文化程度、婚姻狀況、疾病史和手術(shù)史等。同時(shí),詢(xún)問(wèn)調(diào)查對(duì)象在 24 h內(nèi)是否射精,48 h內(nèi)是否進(jìn)行過(guò) DRE、膀胱鏡檢、導(dǎo)尿等操作,前 1周是否進(jìn)行過(guò)前列腺按摩,前 1個(gè)月是否進(jìn)行過(guò)前列腺穿刺,確保調(diào)查對(duì)象不因?yàn)橥庠诘脑蛴绊?PSA檢測(cè)的準(zhǔn)確性。根據(jù)身高體質(zhì)量計(jì)算體質(zhì)指數(shù) (BMI),并根據(jù) 2001年全國(guó)肥胖問(wèn)題工作組提出的 “中國(guó)成人 BMI分類(lèi)建議”進(jìn)行分組,BMI＜24 kg/m2為正常體質(zhì)量組;28 kg/m2＞BMI≥24 kg/m2為超重組;BMI≥28 kg/m2為肥胖組。

1.2.2 血液樣本的采集及 PSA檢測(cè) 清晨空腹抽取調(diào)查對(duì)象外周靜脈血 2 ml,2 h內(nèi)盡快分離血清,分離后的血清放入-80℃冰箱凍存,擇日統(tǒng)一送至上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院,并采用化學(xué)發(fā)光法對(duì)血清進(jìn)行 PSA檢測(cè)。PSA試劑盒 (Liason PSA)購(gòu)自意大利 DiaSorin S.p.A公司,檢測(cè)儀器同樣購(gòu)自意大利 DiaSorin S.p.A公司的 Liason analyzer。PSA＞4 ng/ml定為 PSA陽(yáng)性。

1.2.3 DRE和 TRUS PSA陽(yáng)性的人群,隨即接受 DRE和TRUS,所有的 DRE操作均由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的泌尿外科主任承擔(dān),DRE陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn):觸及前列腺結(jié)節(jié)者為陽(yáng)性;所有的TRUS操作均由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科主任承擔(dān),TRUS陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn):灰階示外腺低回聲區(qū)、不均勻回聲區(qū)、內(nèi)外腺分界不清及輪廓局部膨出;CDE示外腺血流信號(hào)不對(duì)稱(chēng)增多區(qū)及局部血流異常豐富區(qū)。記錄前列腺內(nèi)結(jié)節(jié)的大小、部位、回聲及血流信號(hào)。

1.2.4 前列腺穿刺活檢 前列腺穿刺活檢指征:PSA陽(yáng)性、DRE陽(yáng)性以及 TRUS陽(yáng)性。采用經(jīng)直腸穿刺活檢法,儀器使用Philips HDI5000超聲診斷儀,C9-5ICT經(jīng)直腸探頭,頻率 5～9 MHz;德國(guó) OptiMed自動(dòng)活檢槍,配 18 G穿刺活檢針。聲像圖檢查有可疑發(fā)現(xiàn)時(shí),則在可疑病灶處穿刺 2針,如果聲像圖無(wú)明顯異常發(fā)現(xiàn),則采用系統(tǒng)的 10點(diǎn)穿刺法進(jìn)行穿刺。穿刺組織長(zhǎng) 1.5～2.2 cm,圓柱狀,每一組織條分瓶裝,固定,由一位高年資病理醫(yī)師讀片診斷病理結(jié)果,一經(jīng)發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞即確診為前列腺癌。

1.2.5 臨床分期與病理學(xué)分級(jí) 臨床分期采用國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)推薦的 TNM分期系統(tǒng) (1997年)。病理學(xué)分級(jí)采用目前廣泛的 Gleason分級(jí)系統(tǒng) (5級(jí) 10分制)和 WHO分級(jí)系統(tǒng),分為高分化腺癌 (Gleason評(píng)分 2～4分),中分化腺癌(Gleason評(píng)分 5～7分)和低分化腺癌 (Gleason評(píng)分 8～10分)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用 Epidata錄入數(shù)據(jù),并采用 SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用 (x±s)表示,對(duì)血清 PSA值進(jìn)行 log10對(duì)數(shù)變換,以符合正態(tài)分布的 log10PSA進(jìn)行分析,血清 PSA幾何均值采用 (G±GSD)表示,呈正態(tài)分布者組間比較采用 t檢驗(yàn);相關(guān)性分析采用 Pearson相關(guān)系數(shù);計(jì)數(shù)資料采用百分率表示,組間比較采用 χ2檢驗(yàn)。以p＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共抽樣調(diào)查上海社區(qū)成年男性 1 587例,其中 38例 (2.39%)人口學(xué)信息填寫(xiě)不詳,6例 (0.38%)血清樣本不足,4例 (0.25%)有前列腺電切術(shù)史,1 539例完成調(diào)查內(nèi)容,有效應(yīng)答率為 96.98%。平均年齡 (61.25±8.96)歲,BMI(24.22±3.51)kg/m2,各年齡組患者例數(shù)構(gòu)成及 BMI見(jiàn)表 1。

表 1 各年齡組患者例數(shù)構(gòu)成及 BMITable 1 Case load and BMI in each age group

2.2 血清 PSA檢測(cè) 血清 PSA幾何均值為 (0.63±2.63)ng/ml。PSA值隨年齡增加而升高,各年齡組間 PSA值比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (F=30.64,p＜0.05)。Pearson相關(guān)檢驗(yàn),PSA值與年齡呈正相關(guān) (r=0.25,p＜0.05)。PSA陽(yáng)性57例,陽(yáng)性率為 3.7%,各年齡組間 PSA陽(yáng)性率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=25.79,p＜0.05,見(jiàn)表 2)。Pearson相關(guān)檢驗(yàn),PSA陽(yáng)性患者 PSA值與年齡呈正相關(guān) (r=0.27,p＜0.05)。

表 2 各年齡組 PSA、PSA陽(yáng)性率分析Table 2 PSA levels and positive rates in each age group

2.3 DRE和 TRUS檢查 PSA陽(yáng)性人群同意接受 DRE和TRUS檢查 54人,另有 2例 (3.5%)因?yàn)橥獬鰟?wù)工,1例(1.8%)拒絕,確認(rèn)檢查接受率為 94.7%。在 PSA陽(yáng)性人群中,DRE和 TRUS均為陽(yáng)性 10例 (18.5%),平均年齡(71.20±5.77)歲,PSA幾何均值 (11.69±2.40)ng/ml;DRE和 TRUS均為陰性 34例 (63.0%),平均年齡 (65.94±9.42)歲,PSA幾何均值 (6.11±1.56)ng/ml。DRE檢查陽(yáng)性率高于 TRUS,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=15.84,p＜0.05,見(jiàn)表 3)。

表 3 PSA陽(yáng)性患者 DRE和 TRUS的檢查情況分析Table 3 Results of DRE and TRUSexaminations in PSA positive males

DRE和 TRUS兩項(xiàng)檢查均為陽(yáng)性的 10例患者,均接受經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢術(shù) (活檢接受率為 100%),發(fā)現(xiàn)前列腺癌 7例 [雙指標(biāo)陽(yáng)性預(yù)測(cè)值 (PPV)為 70.0%]。DRE陰性而TRUS陽(yáng)性的 4例患者 1例拒絕,剩余 3例中發(fā)現(xiàn)了 1例前列腺癌 (TRUS的 PPV為 33.3%)。13例活檢中共發(fā)現(xiàn)前列腺癌8例,平均年齡 (72.38±5.85)歲,PSA幾何均值 (14.52±2.41)ng/ml,其中 60～歲年齡組 2例 (0.3%),70～79歲年齡組 6例 (2.1%),70～79歲年齡組前列腺癌檢出率明顯高于 60～歲年齡組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=5.28,p＜0.05)。

57例 PSA陽(yáng)性患者前列腺癌檢出8例,檢出率為14.8%,PSA值越高檢出率越高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=12.12,p＜0.05,見(jiàn)表 4)。

表 4 PSA陽(yáng)性者中 PSA值分布情況與活檢率、前列腺癌檢出率Table 4 Detection rate,biopsy rate and distribution of different PSA levels among PSA positive males

2.4 前列腺癌患者臨床分期和病理分級(jí) 13例患者接受活檢穿刺,8例確診為前列腺癌,4例為前列腺增生組織,1例為癌前病變。8例前列腺癌患者的臨床分期均為局限期癌 (T1、T2)。 Gleason評(píng)分 6分 2例,7分 2例,8分 4例。

3 討論

PSA自20世紀(jì) 80年代開(kāi)始應(yīng)用于臨床,因其簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì),很快成為前列腺癌早期診斷的重要方法之一。Luboldt等[7]在1997年對(duì) 11 644例年齡 45～75歲的男性進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究,以血清 PSA＞4 ng/ml和 (或)DRE異常作為前列腺穿刺活檢的指征,共有 1 115例受試者接受了穿刺活檢,發(fā)現(xiàn)前列腺癌 262例 (穿刺活檢的PPV為 23.5%),而同時(shí)期Andriole等[8],Labrie等[9]和 Catalona等[10]的三項(xiàng)前列腺癌篩查研究穿刺活檢的 PPV分別為 19.3%、21.9%和 20.1%。而且據(jù)歐美的一些研究報(bào)道,當(dāng) PSA陽(yáng)性截?cái)嘀刀x在 ＞4 ng/ml時(shí),人群中的 PSA陽(yáng)性率為 10%[11-13]。然而由于在不同人群和種族中,前列腺癌的發(fā)病率有較大的差異,因此使用 PSA對(duì)前列腺癌進(jìn)行篩查,在人群中癌癥的檢出率也會(huì)有明顯的差異。國(guó)內(nèi)張海峰等[14]應(yīng)用 PSA對(duì) 3 566名≥55歲老年男性進(jìn)行前列腺癌集團(tuán)檢診,PSA＞4 ng/ml者確定為前列腺癌可疑病例,PSA陽(yáng)性人數(shù)為 185例 (5.2%),60%的可疑者接受活檢,發(fā)現(xiàn)前列腺癌 28例 (穿刺活檢的 PPV為 25.2%);華立新等[15]對(duì) 8 562名≥50歲男性體檢人群進(jìn)行前列腺癌篩查,719例 (8.4%)PSA≥4 ng/ml,295例 (41.0%)同意穿刺活檢,發(fā)現(xiàn)前列腺癌 58例 (穿刺活檢的 PPV為 19.7%),相似的結(jié)果也在陳建剛等[16]的研究中證實(shí)。不難發(fā)現(xiàn),中國(guó)人群前列腺癌發(fā)病率雖然明顯低于歐美人群,但前列腺癌穿刺活檢的 PPV并不低于歐美人群。本研究在一般人群中運(yùn)用 PSA進(jìn)行前列腺癌的篩查,1 539名≥40歲男性人群中,PSA＞4 ng/ml 57例,陽(yáng)性率為3.7%,13例作穿刺活檢,發(fā)現(xiàn)前列腺癌 8例,穿刺活檢的 PPV為 61.5%。與國(guó)內(nèi)外的前列腺癌篩檢研究不同,本研究利用篩檢串聯(lián)試驗(yàn)方法,PSA陽(yáng)性的人群后續(xù)還要接受 DRE和 TRUS兩項(xiàng)檢查,三個(gè)指標(biāo)均為陽(yáng)性則進(jìn)行活檢穿刺,這種篩檢方法一方面減少了實(shí)際需要穿刺的人數(shù),提高了依從性,另一方面也增加了穿刺活檢的 PPV,因此本研究穿刺活檢的 PPV要明顯高于國(guó)內(nèi)外的其他篩查研究結(jié)果[7-10,14-16]。若所有 PSA陽(yáng)性患者無(wú)論后續(xù)檢查結(jié)果如何均要求穿刺活檢,依從性將會(huì)有一定程度的降低,但是有可能會(huì)檢出更多的前列腺癌患者。

本研究結(jié)果顯示,前列腺癌檢出率為 0.52%,與張海峰等[14]的 0.8%、華立新等[15]的 0.68%較為相近,表明普通人群中的前列腺癌檢出率已接近體檢人群;年齡與前列腺癌的發(fā)生密切相關(guān)。美國(guó)的一項(xiàng)研究顯示,美國(guó) ＜39歲的前列腺癌患者占 0.005%,40～59歲為 2.200%,而 ＞65歲的占了70.000%[17];日本的一項(xiàng)研究報(bào)告,前列腺癌患者的年齡集中在 70～74歲[18]。本研究前列腺癌患者均在 60～79歲,40～60歲年齡組未發(fā)現(xiàn)前列腺癌,8例前列腺癌患者的平均年齡為 72歲,6例 (75%)患者在 70～79歲,這與美國(guó)和日本的研究相符合,表明≥60歲男性人群是前列腺癌篩查的重點(diǎn)人群;就 PSA值而言,隨著 PSA值的逐漸增高,前列腺癌的檢出率逐漸增加,從 PSA＞4 ng/ml的 14.0%,上升到 PSA≥10 ng/ml的 38.5%,提示 PSA＞4ng/ml應(yīng)該去醫(yī)院就診,盡早排除惡性腫瘤的可能性,避免延誤最佳的發(fā)現(xiàn)和治療前列腺癌的時(shí)機(jī)。

在臨床分期和病理分級(jí)方面,本研究篩查出來(lái)的 8例前列腺癌患者均為局限期癌癥,未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。Gleason評(píng)分中低分化,證明 PSA篩查有助于早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌,同時(shí)這也與Luboldt等[7]在 143例患者施行前列腺癌根治術(shù),發(fā)現(xiàn) 93例(65%)患者為局限性前列腺癌的結(jié)果相符合。

本研究的特點(diǎn)在于:(1)基于社區(qū)人群的前列腺癌篩查。國(guó)內(nèi)前列腺癌的 PSA篩查研究,幾乎都來(lái)源于體檢人群,考慮到依從性等因素,人群 PSA篩查開(kāi)展不多。本研究是通過(guò)整群隨機(jī)抽樣獲得的社區(qū)人群樣本,結(jié)果能夠較好的代表上海男性人群的 PSA分布和前列腺癌檢出情況;同時(shí)本研究也發(fā)現(xiàn),盡管?chē)?guó)人在前列腺癌的發(fā)病率上要明顯低于歐美人群,然而前列腺癌的高危人群均在≥60歲,這為將來(lái)在前列腺癌高危人群中開(kāi)展篩查提供了依據(jù);(2)活檢依從性較高。人群篩檢的依從性一直是前列腺癌篩查所面臨的重要問(wèn)題[19-20],本研究在篩查開(kāi)展前期對(duì)篩查對(duì)象進(jìn)行了宣傳和動(dòng)員并且要求PSA、DRE和 TRUS三個(gè)指標(biāo)均為陽(yáng)性則進(jìn)行活檢穿刺,一方面通過(guò)三項(xiàng)檢查結(jié)果讓受檢人群充分了解和認(rèn)識(shí)自身情況,從而提高穿刺的依從性,另一方面也提高了前列腺癌活檢的PPV[21]。(3)經(jīng)篩查后發(fā)現(xiàn)的前列腺癌均為局限性癌癥。前列腺癌的發(fā)病特點(diǎn)為潛伏期較長(zhǎng),大多數(shù)患者出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀時(shí),癌癥已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或惡性程度較高。本研究篩查出的前列腺癌均為局限性癌癥,且均為中低分化癌,較好的證明了在人群中進(jìn)行 PSA篩查對(duì)于早期診斷和早期發(fā)現(xiàn)前列腺癌具有較高的意義。通過(guò)本次篩查確診的 8例前列腺癌患者中 7例都及時(shí)的進(jìn)行了手術(shù)治療,1例由于血糖較高暫未接受手術(shù)。檢出的 1例癌前病變和45例 PSA陽(yáng)性患者也得到了相應(yīng)的治療和醫(yī)學(xué)指導(dǎo)。

綜上所述,血清 PSA對(duì)于前列腺癌篩檢具有重要的作用,建議在≥60歲人群開(kāi)展 PSA篩查,PSA結(jié)合 DRE和 TRUS檢查有助于提高活檢的 PPV,但當(dāng) PSA≥10 ng/ml時(shí)無(wú)論 DRE、TRUS陽(yáng)性與否均應(yīng)進(jìn)行穿刺活檢,若 PSA＞4 ng/ml、DRE陰性 TTUS陽(yáng)性者,也建議進(jìn)行穿刺活檢,從而盡早發(fā)現(xiàn)和診斷前列腺癌,避免錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)。

志謝:本次調(diào)查得到了以下單位的大力支持 (排名不分先后):上海市浦東新區(qū)塘橋社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心、上海市浦東新區(qū)濰坊社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心、上海市嘉定區(qū)外岡社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心、上海市長(zhǎng)寧區(qū)華陽(yáng)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心、上海市楊浦區(qū)殷行社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心,特此表示感謝。

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