王曉麗，常向云，孫 侃

糖尿病神經(jīng)病變 (diabetic peripheral neuropathy，DPN)是最常見的糖尿病慢性并發(fā)癥，據(jù)報道，DPN發(fā)生率為25%～90%［1］，是導(dǎo)致糖尿病足潰瘍的重要原因，目前尚無有效的治療方法。胰島素樣生長因子1(insulin like growth factor－l，IGF－1)是一種主要由肝細(xì)胞生成和分泌的單鏈多肽，IGF－1與其特異性受體結(jié)合可刺激成神經(jīng)細(xì)胞有絲分裂，促進(jìn)各類神經(jīng)元的分化，并對神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的生存和修復(fù)有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，IGF－1水平的降低可能是糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)病及糖尿病足潰瘍風(fēng)險增加的重要原因［2］。本研究探討不同程度糖尿病足潰瘍風(fēng)險患者血漿IFG－1水平的變化及其意義，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2009年4月—2010年4月石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的2型糖尿病患者126例為研究對象，其中男68例，女58例;年齡40～72歲。糖尿病診斷按照世界衛(wèi)生組織(WHO)1999年公布的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。入選對象進(jìn)行下肢震動感覺閾值 (VPT)檢測，將患者分成4組，即雙足VPT≤10 V為無風(fēng)險組 (DM1組)39例，VPT 11～15 V為輕度風(fēng)險組 (DM2組)30例，VPT 16～24 V為中度風(fēng)險組 (DM3組)32例，VPT≥25 V為高度風(fēng)險組(DM4組)25例。另選年齡、性別相匹配在我院體檢的正常人20名作為正常對照組 (NC組)，其中男12例，女8例。所有入選對象無嚴(yán)重心、肝、腎等疾病，未合并其他嚴(yán)重神經(jīng)病變，糖尿病患者無糖尿病急性并發(fā)癥。

1.2 方法

1.2.1 實驗室檢查 抽取空腹靜脈血3 ml，測空腹血糖(FPG)、三酰甘油 (TG)、總膽固醇 (TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白 (HDL)，采指尖末梢血測糖化血紅蛋白 (HbA1c)，留取24 h尿標(biāo)本，進(jìn)行24 h尿微量清蛋白定量。

1.2.2 VPT檢測 患者休息10 min，采取靜坐或平臥位于檢查床上，在安靜、放松的狀態(tài)下接受檢查，檢查過程中被檢者不能看到測試的部位。所有檢查由同一操作者使用相同儀器完成。使用美國Bio2 Thesiometer感覺定量檢查儀，將感覺定量檢查儀頭垂直接觸足部非檢查部位，并旋動控制鈕，將振動大小從0逐漸調(diào)到最大值，使患者能正確體驗振動感覺后再將振動頭垂直接觸一側(cè)大拇趾背，再次旋動控制鈕，將振動大小從0逐漸緩慢調(diào)大，并讓患者注意力集中到測量處，當(dāng)其第一次感覺到振動時立即告知檢查者，此時檢查者從振動數(shù)值讀數(shù)表讀取數(shù)值再連續(xù)重復(fù)上述操作兩次，取3次數(shù)值的平均值作為VPT值。

1.2.3 IGF－1的測定 抽取空腹靜脈血3 ml，3 000 r/min，離心10 min，取上清液備用，用放射免疫法測定IGF－1，試劑盒購自北京華英生物科技研究所 (美國Diagnostic System Laboratories進(jìn)口分裝)，參考范圍為 (180.5±40.2)μg/L。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計數(shù)資料采用χ2檢驗;計量資料采用 (x－±s)表示，采用t檢驗;各因素間的相關(guān)關(guān)系采用Pearson相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組間一般臨床資料比較 各糖尿病組與NC組比較，年齡、性別構(gòu)成、吸煙人數(shù)、收縮壓、舒張壓、TG、TC、LDL差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05);糖尿病各組FBG明顯高于NC組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05);DM1組、DM4組HDL明顯低于NC組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)，DM2組、DM3組HDL值與NC組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05);DM1組HbA1c明顯低于DM4組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，與DM2組、DM3組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05);DM2組、DM3組、DM4組24 h尿蛋白定量均明顯高于NC組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)，DM1組與NC組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05)，DM4組24 h尿蛋白定量明顯高于DM1組和DM2組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)，與DM3組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05，見表1)。

表1 各組一般臨床資料比較Table 1 Comparison of clinic data in each groups

2.2 各組VPT值及血漿IGF－1水平比較 各糖尿病組VPT值均明顯高于NC組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)，DM4組VPT值明顯高于DM1組、DM2組和DM3組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05);DM2組、DM3組、DM4組IGF－1水平均明顯低于NC組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)，DM1組IGF－1水平與 NC組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05)，DM4組IGF－1水平明顯低于DM1組和DM2組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)，DM4與DM3組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05，見表2)。

2.3 IGF－1相關(guān)性分析 血漿IGF－1水平與病程、HbA1c、24 h尿蛋白定量呈負(fù)相關(guān) (P＜0.05)，與收縮壓、舒張壓、年齡、TG、HDL、LDL、FBG均無明顯相關(guān)性 (P＞0.05，見表3)。

表2 各組VPT值及血漿IGF－1水平比較 (x－±s)Table 2 Comparison of VPT and serum IGF－1 in each groups

表3 IGF－1與各臨床指標(biāo)相關(guān)性分析Table 3 Analysis of correlation between IGF－1 and clinical data

3 討論

糖尿病足潰瘍是糖尿病常見慢性并發(fā)癥之一，嚴(yán)重影響著患者的生存質(zhì)量。糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病足最重要的發(fā)病基礎(chǔ)。震動感覺檢查是糖尿病患者神經(jīng)并發(fā)癥評判的重要指標(biāo)，能夠很好地預(yù)測糖尿病足潰瘍發(fā)生的風(fēng)險［3］。研究發(fā)現(xiàn)，VPT＞25 V的患者，其潰瘍發(fā)生的風(fēng)險是其他患者的8倍［4］。早期發(fā)現(xiàn)糖尿病周圍神經(jīng)病變、加強(qiáng)血糖控制及足部護(hù)理可顯著降低足潰瘍和截肢的發(fā)生。然而DPN多起病隱襲，患者開始無自覺癥狀，待其臨床癥狀出現(xiàn)，周圍神經(jīng)已出現(xiàn)不可逆的病理改變，給早期診斷和治療帶來很大困難。近年來，各種細(xì)胞因子在高血糖狀態(tài)下的不同反應(yīng)與糖尿病周圍神經(jīng)病變及糖尿病足潰瘍的關(guān)系引起人們的注意。

IGF－1是一種主要由肝細(xì)胞生成和分泌的單鏈多肽，它與特異性IGF－1受體結(jié)合后可刺激母細(xì)胞有絲分裂，促進(jìn)各類神經(jīng)元的分化，并對神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的生存和修復(fù)有重要作用。有研究證實，在糖尿病早期IGF－1的水平及作用降低，神經(jīng)組織的IGF－1基因表達(dá)減少，并在不改變血糖的情況下，IGF－1能改善其神經(jīng)修復(fù)能力及神經(jīng)傳導(dǎo)速度，提示IGF－1可能在糖尿病神經(jīng)病變發(fā)病中有一定作用［5］。本研究結(jié)果顯示，糖尿病患者血漿IGF－1水平明顯低于正常對照者，而糖尿病足潰瘍高風(fēng)險患者IGF－1水平低于無風(fēng)險和低風(fēng)險患者，即隨著糖尿病足潰瘍風(fēng)險的升高，血漿IGF－1水平逐漸下降，說明血漿IGF－1水平的變化與糖尿病足潰瘍的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系。長期高血糖的內(nèi)環(huán)境一方面可通過一系列途徑造成神經(jīng)元正常生理再生障礙和病理損傷，即糖尿病周圍神經(jīng)病變的形成;另一方面可能通過抑制IGF－1的生成和釋放，影響神經(jīng)元的生存和損傷后修復(fù)過程。本研究發(fā)現(xiàn)，血漿IGF－1水平與糖尿病病程、HbA1c呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步證實長期高血糖環(huán)境可能對IFG－1有一定的抑制作用。人IGF－1在循環(huán)中約99%與胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白 (IGFBP)結(jié)合，國外有研究報道，高水平的IGFBP－1可下調(diào)IGF－1表達(dá)，而IGFBP－1受胰島素水平調(diào)節(jié)，當(dāng)胰島素缺乏時，血糖升高，IGFBP－1水平升高，IGF－1表達(dá)降低［6］，糖尿病患者存在絕對或相對胰島素缺乏，可能是造成IGF－1表達(dá)降低的原因之一。

本研究結(jié)果顯示，糖尿病患者血漿IGF－1水平降低與糖尿病足潰瘍風(fēng)險顯著相關(guān)，提示血漿IGF－1水平降低可能參與了糖尿病周圍神經(jīng)病變，進(jìn)而參與糖尿病足潰瘍的發(fā)生、發(fā)展。能否將IGF－1制劑應(yīng)用于臨床治療糖尿病周圍神經(jīng)病變及糖尿病足潰瘍有待進(jìn)一步深入研究。

1 Llewelyn JG.The diabetic neuropathies:types，diagnosis and management［J］．JNeurol Neurosurg Psychiatry，2003，74(Suppl 2):ⅱ15－ⅱ19.

2 湯學(xué)夫，孫勁松，李紅輝，等.血清IGF－1和VEGF水平與糖尿病足關(guān)系的研究［J］．中國優(yōu)生與遺傳雜志，2006，14(5):22－23.

3 Adam PG，Andrew JM.Vibration perception threshold a valuable assessment dysfunction in people with diabetes［J］．Diabetes Metab Ras Rev，2006，22:411－419.

4 Young MJ，Breddy JL，Veves A，et al．The prediction of diabetic neuropathic foot ulceration using vibration perception thresholds.A prospective study［J］．Diabetes Care，1994，17(6):557－560.

5 黃召誼，鄒欣，王開富.電針對糖尿病大鼠坐骨神經(jīng)NGFmRNA和IGF21mRNA表達(dá)的影響［J］．中西醫(yī)結(jié)合研究，2010，2(2):57－60.

6 Lars K，Eva M，Valdemar G，et al．Peripheral sensory neuropathy associateswithmicro－ormacroangiopathy［J］．Diabetes Care，2009，2(32):317－321.