趙貴存，王開彥

(1單縣東大醫(yī)院，山東單縣274300;2復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院)

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征(MELAS)是線粒體腦肌病最常見的類型，自1984年該病被首次描述以來(lái)，一直廣受臨床醫(yī)師關(guān)注［1］。MELAS致殘率高、預(yù)后差、臨床表現(xiàn)多變、診斷困難?，F(xiàn)將15例MELAS患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院2004年4月～2009年3月治療的MELAS患者15例，男8例、女7例，年齡10～25歲、平均16.7歲，病程4～85個(gè)月、平均41個(gè)月，發(fā)病至確診時(shí)間平均39個(gè)月。4例有家族史，其余均為散發(fā)病例。其中6例患者累計(jì)卒中樣發(fā)作16次，首發(fā)癥狀為發(fā)熱、頭痛、惡心、嘔吐2例，癲癇6例，運(yùn)動(dòng)不耐受5例，糖尿病3例，偏頭痛4例，發(fā)作性視幻覺1例。15例中，神經(jīng)性耳聾1例，身材矮小5例，智能減退1例，心肌病心臟傳導(dǎo)阻滯心衰1例，偏盲1例;2例誤診為動(dòng)脈硬化性腦梗死，1例誤診為糖尿病，1例誤診為特發(fā)性癲癇，1例誤診為單皰腦炎。

1.2 方法 對(duì)所有患者進(jìn)行乳酸運(yùn)動(dòng)耐量試驗(yàn)，抽取勻速運(yùn)動(dòng)15 min前及運(yùn)動(dòng)后即刻、2 min、5 min、10 min的靜脈血測(cè)定血乳酸。采用Med Eex MND-3000型16導(dǎo)數(shù)字化、同步腦電工作站行腦電檢查。MRI檢查采用日立APERTO 1.0T超導(dǎo)型MRI機(jī)，快速自旋回波T1加權(quán)及T2加權(quán)序列，F(xiàn)LAIR掃描，增強(qiáng)掃描按0.1 mmol/kg靜注釓噴替酸葡甲胺后掃描。肌肉活檢應(yīng)用腓腸肌，標(biāo)本經(jīng)異戊烷和液態(tài)冰凍、恒溫低溫切片及組織化學(xué)染色，HE染色和 Gomori染色。抽取患者靜脈血，提取線粒體(DNAmtDNA)，對(duì)突變熱區(qū)進(jìn)行聚合酶鏈反應(yīng)擴(kuò)增和mtDNA3243點(diǎn)突變(A-G)檢測(cè)。

2 結(jié)果

2.1 乳酸運(yùn)動(dòng)耐量試驗(yàn) 患者運(yùn)動(dòng)前后血乳酸均高于正常值(2.5 ～7.1 mmol/L)，運(yùn)動(dòng)后5 min達(dá)峰值(22.3 mmol/L)，此后隨著時(shí)間延長(zhǎng)逐漸下降。

2.2 電生理檢查 電生理檢查顯示6例腦電圖異常，主要表現(xiàn)為彌漫性慢波，2例有局灶性棘慢波和尖慢綜合波。

2.3 影像學(xué)檢查 顱腦MRI結(jié)果顯示，發(fā)作期常規(guī)T1、T2加權(quán)相表現(xiàn)為頂葉、枕葉、顳葉、皮質(zhì)及皮質(zhì)下的白質(zhì)長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2異常信號(hào)，病灶區(qū)呈腦回狀，溝回清楚，F(xiàn)LAIR像呈高信號(hào)。其中6例同時(shí)行彌散加權(quán)成像，表現(xiàn)為相應(yīng)部位的腦回樣高信號(hào)。其中10例表現(xiàn)為反復(fù)交替出現(xiàn)的兩側(cè)頂枕顳葉受累，3例表現(xiàn)為雙側(cè)同時(shí)受累，2例表現(xiàn)為單側(cè)受累，15例急性期行增強(qiáng)掃描未見強(qiáng)化，恢復(fù)期受累部位表現(xiàn)為局限性腦萎縮。

2.4 肌肉病理 HE染色可見散在顆粒變性和壞死肌纖維，有肌纖維萎縮，但沒有肌纖維肥大、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、肌纖維吞噬現(xiàn)象和包涵體，肌肉Gomori染色可見典型的破碎紅纖維(RRF)。

2.5 基因檢測(cè) 對(duì)突變熱區(qū)進(jìn)行聚合酶鏈反應(yīng)擴(kuò)增和測(cè)序且檢測(cè)到mtDNA3243點(diǎn)突變(A-G)，APaI酶切擴(kuò)增片段被切為兩段，證實(shí)測(cè)序正確性。同時(shí)檢測(cè)mtDNA8344，8993檢查位點(diǎn)未發(fā)現(xiàn)突變。

3 討論

MELAS多為母系遺傳，散發(fā)少見，發(fā)病年齡在10～40歲，兒童多見。一般患者早期生長(zhǎng)發(fā)育正常，以后出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，99%的患者臨床表現(xiàn)為卒中樣發(fā)作，發(fā)作時(shí)表現(xiàn)為偏癱、失語(yǔ)、偏盲或皮質(zhì)盲等，與缺血性腦卒中相似，但又有區(qū)別，癥狀多為可逆性。癲癇是一個(gè)常見的臨床癥狀，往往反復(fù)出現(xiàn)，開始為單純部分性發(fā)作，逐漸進(jìn)展為全身性發(fā)作，以強(qiáng)直—陣攣發(fā)作最常見，而且可缺乏其他臨床表現(xiàn)。因此一些有遺傳傾向的患者，常以特發(fā)性癲癇就診。偏頭痛作為一種潛在的神經(jīng)功能障礙，也是MELAS的一種常見臨床特點(diǎn)，有77%的MELAS患者可有偏頭痛或其他形式的頭痛，15%的患者頭痛是其臨床首發(fā)癥狀［2］，這可能是由于線粒體DNA突變致三叉神經(jīng)核氧化代謝受損所致。另外也常表現(xiàn)為癡呆，在幼兒可表現(xiàn)為記憶力下降。肌病是MELAS患者典型的臨床癥狀之一，而成人患者則多表現(xiàn)為進(jìn)展性的肢體無(wú)力和運(yùn)動(dòng)不能耐受等［3］。至少75%的患者出現(xiàn)輕型、逐漸進(jìn)展的隱匿性聽覺減退。內(nèi)分泌系統(tǒng)癥狀方面，MELAS常合并糖尿病。循環(huán)系統(tǒng)癥狀方面，由于心肌細(xì)胞的能量消耗很大，因此 MELAS患者常會(huì)出現(xiàn)心臟的受累。MELAS患者的首發(fā)癥狀可表現(xiàn)為心肌病或心衰，心臟傳導(dǎo)阻滯也是常見的癥狀。泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)亦可受累，但發(fā)熱并不多見。

MELAS患者血漿乳酸水平均有不同程度的升高，因此對(duì)臨床表現(xiàn)可疑的MELAS患者乳酸運(yùn)動(dòng)耐量試驗(yàn)非常重要。但高乳酸血癥并不是MELAS的特異性表現(xiàn)，亦可見于其他代謝性疾病如有機(jī)酸尿癥、氨基酸代謝病。MELAS影像學(xué)表現(xiàn)頗具特異性，病變均特征性地分布在一側(cè)或兩側(cè)頂、枕、顳葉、皮質(zhì)及皮質(zhì)下的白質(zhì)，病變形態(tài)呈腦回樣分布，病變范圍不符合血管分布，急性期可見腦回腫脹、腦溝變淺。后期可見皮質(zhì)典型層樣壞死和局部腦萎縮。所有病變急性期主要表現(xiàn)為長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)。亞急性期和慢性期可見皮層信號(hào)不均，呈分層樣改變，DWI急性期可見相應(yīng)部位的高信號(hào)。增強(qiáng)掃描均無(wú)強(qiáng)化。影像學(xué)上與MELAS相鑒別的疾病主要是單純皰疹病毒腦炎(HSE)和腦梗死。HSE主要表現(xiàn)為腦實(shí)質(zhì)長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)，分布于單側(cè)或雙側(cè)顳葉、額葉、海馬及邊緣系統(tǒng)，與MELAS多腦葉受累的情況不甚相同。MELAS與腦梗死在 T1、T2和DWI的信號(hào)改變完全一致，但MELAS的病變范圍不按血管的供血范圍分布，其次是病變的形態(tài)為腦回樣，只累及皮質(zhì)及緊鄰其下的白質(zhì)。

肌肉病理檢查是診斷線粒體疾病的金標(biāo)準(zhǔn)，電鏡下可見線粒體數(shù)量增多和形態(tài)結(jié)構(gòu)異常以及類晶體線粒體包涵體等。研究表明，RRF在不同類型的線粒體腦肌病中檢出率不同，病理檢查陰性不能排除MELAS的診斷。目前認(rèn)為，mtDNA突變分析是診斷 MELAS最敏感、最可靠的方法之一。Goto等［4］證實(shí)，80%的 MELAS 由 tRNA(Leu)(UUR)基因A3243G點(diǎn)突變引起;目前已發(fā)現(xiàn)至少20種與MELAS有關(guān)的mtDNA點(diǎn)突變，其中90%以上位于tRNA(Leu)(UUR)，如 A3243G、T3271C、A3252G、T3291C 等［5］。

MELAS臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，無(wú)特異性。診斷該病應(yīng)結(jié)合臨床表現(xiàn)、影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查、病理學(xué)和基因檢測(cè)等進(jìn)行綜合分析，以減少誤診率。

［1］Pavlakis SG，phillips PC，DiMauro S，et al.Mitochondrialmyopathy，encephalopathy，lactic acidosis，and stroke-like episodes:a distinctive clinical syndrome［J］.Ann Neurol，1984，16(4):481-488.

［2］Sproule DM，Kaufmann P，Engelstad K，et al.Wolff-Parkinsonwhite syndrome in patientswith MELAS［J］.Arch Neurol，2007，64(11):1625-1627.

［3］Van Adel BA，Tarnopolsky MA.Metabolic myopathies:update 2009［J］.Clin Neuromuscul Dis，2009，10(3):97-121.

［4］Goto Y，Nonaka I，Horai S.A mutation in the tRNT(Leu)(UUR)gene association with the MELASsubgoup ofmitochondrial encephalomypathies［J］.Nature，1990，348(6302):651-653.

［5］DiMauro S，Hirano M.Miochondrial encephalomyopathies:an update［J］.Neuromuscul Disord，2005，15(4):276-286.