湯麗娜，岳 娟，林 峰

(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院，上海200233)

目前，大劑量甲氨蝶呤(MTX)配合甲酰四氫葉酸(CF)解救是骨肉瘤化療中最重要的方案之一。由于MTX在患者體內(nèi)的代謝過(guò)程尚不完全清楚，因此，有必要對(duì)骨肉瘤大劑量MTX化療影響血藥濃度的因素行進(jìn)一步研究。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2002年8月～2007年12月住院的骨肉瘤患者55例，男34例、女21例，年齡30～67歲，中位年齡36.4歲，均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)檢查確診?；熐耙蠡颊逰PS≥60分，白細(xì)胞＞4.0×109/L，血小板＞120×109/L，肝腎功能正常，心電圖正常。1.2 方法 MTX 6～8.0 g/m2，d1靜滴6 h。用后12 h CF解救，15 mg靜注，每3 h 1次，共8次;15 mg肌注，每6 h 1次，共6次，具體解救次數(shù)根據(jù)MTX血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果而定。MTX治療期間補(bǔ)液3 000 ml/d，堿化尿液，保肝和補(bǔ)充維生素，并每天監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、尿pH值共3 d。于開(kāi)始靜脈滴注 MTX 后 0、24、48、72 h 采集靜脈血 1 ml，離心后取血清以備檢測(cè)。測(cè)定儀器為IC-8A系列高效液相色譜儀，具體方法見(jiàn)文獻(xiàn)［1］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件;計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn);生存時(shí)間采用Kaplan-Meier檢驗(yàn)。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血藥濃度分析 選取符合MTX 6～8 g/m2化療患者55例，共進(jìn)行96例次的MTX化療。測(cè)得96例次血藥濃度0 h值為(493.14 ±119.43)μmol/L，最小值為 244.31 μmol/L，最大值為929.68 μmol/L。24 h血藥濃度為(6.11 ±5.59)μmol/L，最小值為0.73 μmol/L，最大值為 28.24 μmol/L。血藥濃度差異不但存在于個(gè)體之間，也存在于不同時(shí)間之間。

2.2 年齡、性別、劑量與血藥濃度的關(guān)系 患者不同年齡、性別0 h血藥濃度和24 h血藥濃度無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)上差異。使用8 g/m2MTX時(shí)，患者血峰濃度及24 h血藥濃度分別為(505.83 ±96.35)、(5.36 ±4.29)μmol/L，使用 6 g/m2時(shí)分別為(332.60 ±200.47)、(5.15 ±6.25)μmol/L，不同劑量的患者血峰濃度有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.03)。

2.3 不良反應(yīng) 55例有22例次出現(xiàn)24 h和(或)48 h血藥濃度高于安全值，安全值定義為血藥濃度24 h≤10 μmol/L，48 h≤1 μmol/L，72 h≤0.1 μmol/L。當(dāng)患者用大劑量MTX化療后，若24 h和(或)48 h血藥濃度高于安全值，其不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于血藥濃度正常的患者。在血藥濃度高于安全值的22例次中，有4例24、48 h兩時(shí)段血藥濃度均高于安全值，均發(fā)生了嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括Ⅳ度骨髓抑制、Ⅳ度口腔潰瘍和皮疹。肝功能損傷的發(fā)生率與24、48 h血藥濃度高低無(wú)關(guān)，但肝功能損傷的級(jí)別與0 h濃度有關(guān)，影響系數(shù)為0.002。

3 討論

研究表明，大劑量MTX與腫瘤細(xì)胞殺傷反應(yīng)之間存在陡峭的量—效曲線，化療藥物增加1倍，殺傷的腫瘤細(xì)胞數(shù)量增加一個(gè)指數(shù)級(jí)或更多［2］。MTX藥代動(dòng)力學(xué)還存在很多未知因素，如年齡、性別對(duì)藥物代謝的影響等。Gaetano等［3］分析了336例骨肉瘤患者M(jìn)TX治療后血峰濃度情況發(fā)現(xiàn)，年齡和性別對(duì)平均血峰濃度無(wú)影響，劑量是影響平均血峰濃度的關(guān)鍵因素。本研究分析了使用6 g/m2及8 g/m2MTX化療的患者0、24 h血藥濃度情況，顯示不同劑量的患者血峰濃度存在明顯差異。同時(shí)我們還發(fā)現(xiàn)，雖然給藥劑量的大小與血峰濃度的高低有關(guān)，但對(duì)24 h血藥濃度無(wú)影響，提示血峰濃度高者對(duì)MTX的排泄也快，與文獻(xiàn)［4，5］報(bào)道相一致。

大劑量MTX治療骨肉瘤在提高療效的同時(shí)，化療不良反應(yīng)也隨之增加，文獻(xiàn)報(bào)道大劑量MTX的化療致死率接近 6%［6］。Nirenberg 等［7］指出，MTX 的濃度如24 h＞10 μmol/L、48 h＞1 μmol/L、72 h＞0.1μmol/L，有可能出現(xiàn)不可逆的不良反應(yīng)。因此，在大劑量MTX化療過(guò)程中應(yīng)采取一些必要措施以盡可能減少不良反應(yīng)的發(fā)生。CF解救是降低大劑量MTX不良反應(yīng)的重要手段。我們?cè)诖髣┝縈TX靜滴結(jié)束后12 h開(kāi)始分次給予CF解救，CF用量一般為MTX總量的3%～5%。MTX用藥后開(kāi)始對(duì)其血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，若用藥后24、48、72 h血藥濃度大于安全值，我們將增加CF的解救次數(shù)?；熼_(kāi)始后連續(xù)3 d進(jìn)行充分水化，保證每天尿量＞3 000 ml，使尿pH＞7.0，防止MTX及其代謝產(chǎn)物以結(jié)晶形式阻塞腎小管。本研究中96例次6～8 g/m2MTX化療的患者中，有22例次出現(xiàn)24 h和(或)48 h血藥濃度高于安全值，與24、48 h血藥濃度均低于安全值的患者相比，肝功能損害級(jí)別增加，提示曾有肝功能損害的患者在以后的化療中不宜再增加MTX劑量。

［1］崔練，何怡青，劉鹥雯，等.改良反相高效液相色譜法監(jiān)測(cè)血清中甲氨喋呤濃度及臨床應(yīng)用［J］.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)，2006，21(5):445-448.

［2］劉紅，張怡，孔佩艷.大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合化療治療非霍杰金淋巴瘤療效分析［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2003，32(10):1298-1299.

［3］Gaetano B，Loretta L，Alessandra L，et al.No correlation between methotrexate serum level and histologic response in the pre-operative treatment of extremity osteosarcoma［J］.Anti Cancer Drugs，2006，17(4):411-415.

［4］李熙民，張婉琴，孔令琪，等.甲氨蝶呤不同給藥劑量血藥濃度測(cè)定［J］.上海第一醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1978，7(6):407-410，

［5］Cano JP，Aubert C，Rigault JP，et al.Advantages and Limitations of Pharmacokinetic studies in the rationalization of anticancer therapy:MTX and 5-Fu［J］.Cancer Treat Rep，1981，65(3):33-42.

［6］蔣知節(jié)，張志玉，黃煌淵，等.骨腫瘤［M］//湯釗猷.現(xiàn)代腫瘤學(xué).上海:上海醫(yī)科大學(xué)出版社，2000:1369-1370.

［7］Nirenberg A，Mosende C，Mehta BM，etal.High-dosemethotrexate with citrovorum factor rescue:Predictive value of serum mehotrexate concentrations and correctivemeasure to avert toxicity［J］.Cancer Treat Rap，1977，61(5):779-783.