侯志峰

骨創(chuàng)傷、腫瘤、炎癥等各種原因引起的大范圍骨缺損是骨科臨床的常見病和難治病，由于缺損的范圍比較大，很容易引起功能障礙，降低患者的生活質量乃至引起病死。通常的治療方法是進行骨移植修復。用來修復的材料要求很高，理想的骨修復材料要求同時具備骨傳導、骨誘導和骨生成這三項功能。本文擬將修復治療綜述如下。

1 自體骨移植

自1809年Merrem在動物顱骨上環(huán)鉆后植入骨片并獲得順利愈合后這一方法在臨床上得到了大范圍的推廣。自體骨材料分為游離自體骨和帶血管自體骨兩種。游離自體骨上的活細胞能夠在移植后依賴于彌散而得以存活，后在移植局部形成新的骨組織，后通過爬行替代的作用緩慢修復骨缺損。這種方法操作簡單，但是由于恢復緩慢，只能用于極少量骨缺損的治療；對于帶血管的自體骨組織而言，由于血供比較豐富，不會發(fā)生骨壞死和骨吸收，不需要經過緩慢的爬行替代過程，能直接與受骨區(qū)域組織融合，因而修復過程速度快，具有愈合期短，固定時間短，有利于肢體功能恢復的優(yōu)點。但是由于帶血管的骨組織起源及位置恒定，移植起來要求較高，在臨床使用中相對受限?？傊泽w骨移植不會產生免疫排斥反應，能夠最大限度的發(fā)揮骨生長因子的作用及保留存活的成骨細胞，成骨效果是最好的。但是自體骨移植受困于取材有限，而且額外手術增加患者痛苦，擴大創(chuàng)傷，特別是對于重癥者和年老體弱者，因此在臨床上應用頗多限制。

2 異體骨移植

異體骨移植主要有同種異體骨移植和異種異體骨移植兩種。對于同種異體骨移植而言，隨著加工、消毒滅菌以及貯存方法的不斷改進，這種方法在臨床應用中更加安全簡便。但是與此同時，這些處理的方法也對移植骨的生物學性能產生了影響，最終引起移植物斷裂、塌陷，脆性增加，誘導活性減弱，導致手術失敗。對于異體異種骨移植而言，雖然這種方法骨來源豐富，易于大量獲取和貯存，但是由于是異種，很容易引起強烈的免疫排斥反應，而經過多種理化方法處理過后雖然消除了免疫原性，但也造成了有益的活性物質的消失。因此異體骨在臨床上的應用受限嚴重。胡蘊玉等[1]提出可以通過對異種骨進行重組再用于臨床，并取得了一定的效果，但是異體骨的大規(guī)模臨床應用仍然任重而道遠。

3 人工骨材料移植

當前骨科基礎研究最熱門的當屬人工骨材料的研究。對于移植物的要求，概括起來有以下幾點：①無細胞毒性；②無免疫原性或僅有低免疫原性；③可進行生物降解，降解的速度與新骨生成的速度相匹配，人工骨逐漸被新生骨所替代；④有一定的組織結構，可在骨缺損區(qū)域內起到臨時支架作用；⑤較易制備或獲取。目前研究較多的材料有以下幾種。

3.1 生物活性陶瓷 這類材料的生物相容性很好，但是降解速度慢，而且在固化的時候會產生熱量，限制了其在臨床的應用。

3.2 生物性材料 這類材料包括膠原、藻酸鹽、纖維蛋白、天然珊瑚和甲殼素及其衍生物等。它們都具有良好的生物相容性和可降解性，但是機械強度和抗壓性差，不能在骨缺損區(qū)域內起到臨時支架作用，因此僅限于不負重部位的骨修復。

3.3 高分子材料 這種材料有甲殼素、殼聚糖、聚膠酯、聚乙膠酯、聚丙膠酯乙膠酯等。大多數天然高分子材料都有良好的生物相容性與可降解性，但由于其分子量都較大，也存在著不易成形的問題。而人工合成的高分子材料具有良好的生物相容性，其各項參數都可以預先設置和控制，容易加工成各種形狀，與生物活性分子結合后能具有良好的骨誘導性，而且其在體內可以完全被人體吸收，且降解速度可以根據需要調節(jié)。另外高分子材料還可以與無機材料復合，產生更加優(yōu)良的材料。以上種種優(yōu)點使得這種材料成為當前骨移植物研究的熱點。

3.4 無機材料 無機材料具有良好的生物相容性及降解產物無害性，但也存在脆性大，不宜成形的特點。因而在骨組織工程材料研究中經常與高分子材料復合使用。這類材料主要包括磷酸鈣骨水泥，硫酸鈣骨水泥，生物活性玻璃，碳納米管和二氧化鈦等。當前比較熱門的材料主要為磷酸鈣骨水泥。磷酸鈣骨水泥是一類自固化非陶瓷型羥基磷灰石類材料，具有任意塑形，降解速度適中，不需燒結，無毒性、生物相容性好、可吸收降解并被新生骨組織替代、無聚合放熱效應、在X射線下顯影良好，可與多種有機材料復合等優(yōu)點。主要用于填充骨缺損、輔助加固骨折內固定、作為牙科的填充材料、作為藥物載體、用于椎體成形術等應用。實驗表明磷酸鈣骨水泥有以下優(yōu)點：①反應不產熱；②具有良好的誘導骨形成能力；③可生物降解，能被新生骨以爬行替代的方式代替，磷酸鈣骨水泥的吸收速度與新骨形成的一致性是其顯著的優(yōu)點，同時對骨重塑或骨折愈合過程無影響；④無明顯不良反應，無免疫原性及致癌作用[2]；另外，磷酸鈣骨水泥易于成形，可適應各種不規(guī)則的形狀。正因為磷酸鈣骨水泥有如此多的優(yōu)勢，因此成為臨床組織修復領域研究和應用的熱點，但是它也有脆性大，抗水溶性（血溶性）差，力學性能不足，降解緩慢等缺點。但是隨著近代生物科技的發(fā)展，通過添加復合材料，磷酸鈣骨水泥的生物性能有了很大的提高。

針對磷酸鈣骨水泥固化時間長的缺點，Miyamoto等[3]就將固化液改為中性磷酸鈉緩沖溶液，制成了一種快速凝固型CPC，實驗證明在大鼠肌肉內的凝固時間縮短到了5～7 min?？赡苁且驗橹行粤姿徕c緩沖溶液加快了向HAP的轉化速度，增大了鈣離子和磷酸根離子的過飽和度，從而起到了促凝作用。Ishikawa等[4]比較了TTCP+DCP型骨水泥在NaH2PO4、KH2PO4、NH4H2PO4溶液中固化的時間，發(fā)現均能縮短凝固時間到5 min。Khairoun等[5]將5%碳酸鈣加入到CPC中，固液混合24 h后對其粘附時間、初凝時間、終凝時間進行測定，發(fā)現初始固化時間和粘附時間的差值在2～3 min，終凝時間在15 min以內。Bohner[6]向α-TCP（α-磷酸三鈣）骨水泥中加入硫酸鈣（CSD），結果發(fā)現CSD的加入能夠明顯地縮短骨水泥的固化時間，并認為原因在于CSD是一種能夠快速釋放Ca元素的可溶性鹽，由于它與磷酸根離子大量存在于骨水泥混合初期的漿體中，促進了水合反應的進行，從而縮短了固化產物CDHA在骨水泥漿體中達到過飽和程度的時間。另外一些研究表明，有機酸類物質如聚丙烯酸等也有促凝作用，機理大都表現為同CPC中的堿性物質發(fā)生酸堿中和反應，并很快凝固形成水凝膠。

針對磷酸鈣骨水泥的抗水溶性 （血溶性）不足的缺點，Ishikawa等[7]在FSCPC基礎上進一步改善抗水性能，他們在固化液中加入一定量的海藻酸鈉，結果發(fā)現混合后立即放入水中不會潰散，并能正常固化。機理可能是它能夠與從中溶解的鈣離子形成不溶于水的海藻酸鈣水凝膠，后者能有效地阻止調和物被水浸蝕而潰散。但海藻酸鈉的引入是以犧牲材料的強度為代價的，因而使其應用受到了一定的限制。Chemg等[8]研究表明，將羥丙基甲基纖維素（HPMC）添加到CPC中，在凝膠增稠作用機理下也能夠提高骨水泥的抗溶血性。

針對磷酸鈣骨水泥力學性能不足的缺點，Xu等[9]向CPC中添加不同比例的氮化硅、碳化硅，發(fā)現硅化物/CPC的比例對CPC復合物特性有顯著影響，使其強度增加了3倍，剛度增加了5倍，彈性模量增加了2倍。在纖維復合材料研究中，為提高CPC水化產物的抗壓、抗折強度，采用高分子可吸收長纖維對TTCP/DCPA骨水泥進行增強，結果抗折強度得到了提高[10]。Mickiewicz等[11]證實，復合了一定量聚氧離子聚乙酰亞胺和聚丙烯酰胺水化物的CPC和復合13～25wt%血清蛋白的CPC，其抗壓強度分別是單純CPC的6倍和2倍。Wang等[12]向CPC中加入磷酸化的幾丁糖并調整加入的比例，獲得了生物力學性能優(yōu)異的CPC，固化時間可以不超過15 min。他們認為這是由于Ca2+同殼聚糖間的強烈的鍵合作用使得新生成的羥基磷灰石顆粒通過聚合物連接在一起，所以含有磷酯化殼聚糖的CPC的抗壓強度較空白的要高。Lin等[13]發(fā)現多肽共聚物膠粒復合CPC后，其抗壓強度、抗折強度都較單純CPC的強，認為是因為多肽共聚物有很多的親水側鏈、孔殼膠粒能加強CPC的強度。Pan等[14]證實骨水泥中含30%的殼聚糖纖維，5%的膠原時可獲得最大的抗屈曲強度。Wang等[15]則認為可注射性CPC加入8wt%的p-硅酸二鈣后能顯著提高其抗壓強度 （26.5～47.5 MPa）， 而不影響CPC的生物降解性、固化時間、可注射性及CPC的微觀結構。Link等[16]在大鼠的顱骨缺損模型上，研究了20 wt%聚乳酸一聚乙醇酸共聚體（PLGA）微球復合到CPC中后機械特性和生物降解的改變，實驗測試抗剪切強度8周后可達到（2.60±2.78）MPa。

生長因子（也稱生物活性因子）由于具有良好的骨誘導能力，能夠提高造骨細胞活性，促進成骨及成軟骨作用，因而被廣泛地用于改進CPC的成骨能力。Kroese等[17]研究了BMP對多孔CPC骨誘導能力的影響，他們將BMP-2與多孔CPC體外進行混合，隨后植入白兔背部的皮下組織觀察其成骨效果，并與單純植入CPC進行對照。結果顯示植入10周后，單純CPC植入體中沒有骨組織形成，而CPC復合體中則觀察到骨組織形成，并有18%的孔隙被新生骨填滿。Jansen等[18]將rhBMP-2與CPC復合物植入兔顱骨缺損模型中，2周時植入體周圍和內部有網織骨形成，10周時CPC與顱骨組織之間形成骨性橋連，缺損完全愈合，骨密度增高并呈板層狀結構，CPC內孔隙中可見成骨樣細胞和破骨樣細胞附著，還可見到骨改建和骨髓樣組織形成。Seeherman等[19]比較了不同量的rhBMP-2與CPC復合后對兔橈骨骨缺損的影響，結果發(fā)現0.166 mg/ml rhBMP-2/CPC的比例為最佳，并且在植入8周后，證實有骨皮質的橋連和骨髓腔的再生。動物實驗研究結果表明，將CPC載體與TGF-β復合后能夠明顯刺激前體成骨細胞的分化，并且不會影響CPC的物理和化學性能[20]。Tieliewuhan等[21]將70wt%的HAP與膠原復合凍干后得到海綿狀復合支架，成骨細胞培養(yǎng)表明復合支架有良好的生物相容性，可作為組織工程的支架材料。Bigi等[22]取羊的成骨細胞，培養(yǎng)在復合了膠原的CPC支架材料上，結果表明復合材料能提高成骨細胞的活性，并且能有效的刺激堿性磷酸酶的活性，促進Ⅰ型膠原、降鈣素的產生。

在修復骨缺損的同時，保持局部組織中有效的藥物濃度是確保組織正常修復的必要條件，而一系列的研究發(fā)現，CPC是比較理想的藥物緩釋載體，不管是在CPC粉中直接加入藥物，還是在骨水泥形成后再加入藥物，都不影響其轉化為HAP，且可維持良好的生物力學性質，藥物可持續(xù)釋放達3周以上，釋放遵循Higuchi公式。Suzuki等[23]研究了CPC復合硝苯地平，發(fā)現其在CPC中釋放可持續(xù)7 d或更長，釋放符合Higuchi公式。Tahara等[24]報道，將載有10 mg/kg順鉑（CDDP）的CPC植入到成年家兔的骨骼中，檢測局部鉑的濃度，發(fā)現6周后局部仍可維持較高的濃度，產生持續(xù)的抑瘤效果，并且不良反應低。近年來，許多學者也對載藥CPC體系針對能夠引發(fā)細菌性慢性骨髓炎的金黃葡萄球菌的治療作用進行了研究，發(fā)現復合慶大霉素、替考拉寧、萬古霉素等[25-27]。不同種抗菌藥物的CPC載藥體系，具有良好的局部藥物釋放功能，并且對金黃葡萄球菌有明顯的抑制作用。Stallmann等[28]在體外檢測復合了慶大霉素的CPC的釋放速率和時間，發(fā)現CPC比PMMA及其它的生物型可降解載體材料都要持續(xù)穩(wěn)定，有的甚至可以持續(xù)釋放達17 d之久。但是Buranapanitkit等[29]比較了羥基磷灰石與PMMA分別作為兩性霉素B的載體的緩釋效果，兩者都能保持1個月的抗菌性，但7 d后羥基磷灰石骨水泥高于PMMA，充分證實了羥基磷灰石的緩釋優(yōu)勢。Joosten等[30]將復合萬古霉素的骨水泥填充到慢性脊髓炎的家兔骨髓腔內，結果發(fā)現能有效的抑制金黃葡萄球菌的生長。Pietrzak等[31]的研究也證明了羥基磷灰石支架材料具有很好的局部藥物釋放功能。CPC因其良好的生物相容性、生物活性、骨傳導性、易塑性、可降解性和低溫自固化性，已成為臨床上應用最多的藥物緩釋載體。藥物釋放率受CPC顆粒度，載藥量和孔隙率的影響。針對不同藥物運用合適的包埋技術，并通過調節(jié)骨水泥的厚度、孔隙率、載藥量等條件可達到藥物控制釋放的目的[32]。

針對磷酸鈣骨水泥生物降解緩慢的缺點，周萘，周何鋌等人利用甘露醇作致孔劑，制備了具有較高空隙率的G-BC（glass based cement）玻璃基骨水泥。但是骨水泥中生成的部分孔與孔之間并不能彼此連通，孔隙處于封閉、半封閉狀態(tài)，這將不能很好地誘導新生骨組織的長入。王慧宇等[33]以可降解手術縫合線作為造孔劑添加在多孔骨水泥中，生成連通孔道，與骨水泥中甘露醇降解形成的立方體小孔共同構成樹枝狀孔隙結構，進而更好地誘導骨組織的長入。結果表明，縫合線的降解有助于羥基磷灰石的生成。在骨水泥中加入可降解手術縫合線，可促進鈣離子的瀝析，同時縫合線降解生成的羥基乙酸和乳酸能弱電離生成COO-基團，該基團能與鈣離子發(fā)生強烈吸附作用，從而進一步加劇了鈣離子的離析活動，對HAP生成過程起到積極作用。可降解手術縫合線內部伴有HAP生成，孔道內部富集HAP，片狀HAP逐漸生成；30 d時，層狀結構和架裝結構的HAP在孔道表面大量形成；縫合線降解生成的貫通孔道與甘露醇溶解生成的小孔彼此相連，共同構成了樹枝狀的孔隙結構體系，從而更好的引導新生骨組織及血管的長入，促進磷酸鈣骨水泥降解。劉興炎等[34]用蔗糖為造孔劑，證明含30%蔗糖的CPC可形成62.9%的總孔率和22.8%的大孔率，能促進磷酸鈣骨水泥在體內的降解，與空白對照組有顯著的統計學差異，而其力學強度達到了5.4 MPa，并沒有降低其力學強度。

隨著時代的進步，微創(chuàng)手術的優(yōu)越性越來越得到體現，可注射型磷酸鈣骨水泥成為骨水泥研究的一個重要方向。張輝等[35]實驗證明在磷酸鈣骨水泥中加入藻酸鈉、磷酸二氫鈉等材料后形成可注射性骨水泥，其與傳統磷酸鈣骨水泥相比，具有易注射、操作時間長、降解時間短等優(yōu)勢，而其他性狀改變不大，進一步研究推廣。

綜上所述可見，目前最有前途的還是人工骨材料的替代治療，隨著骨組織工程研究的不斷壯大與深入，還將有越來越多的材料出現，但都距離人們理想的骨替代材料有一定的距離，就以后的發(fā)展方向而言，主要有3個：①現有材料本身的改性，如膠原的交聯，可以明顯改善材料本身的力學性能與降解性能；②現有各種材料之間的復合，特別是無機材料與高分子材料之間的復合，可以彼此之間取長補短，優(yōu)化組合，合成具有更優(yōu)良性能的骨科材料，特別是磷酸鈣骨水泥與其它材料的復合看上去有廣闊的前景，很多學者在這個方向上已經取得了很大的進展；③尋找新的性能優(yōu)良的骨組織工程用生物材料[36]。我們有理由相信未來肯定會有更多的、更好的骨替代材料出現，大范圍骨缺損患者將會迎來康復的一刻。

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