白 鴿綜述 張 莉?qū)徯?/p>

乳腺癌治療的成熟模式一直是多學(xué)科的綜合治療，即手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療及分子靶向治療。然而乳腺癌患者之間存在明顯的異質(zhì)性[1]，即使是組織學(xué)類型、分期都相同的乳腺癌，使用同一標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，療效及預(yù)后仍存在很大差異，因此對乳腺癌患者進(jìn)行個(gè)體化治療顯得尤為重要。隨著分子生物學(xué)在乳腺癌領(lǐng)域的應(yīng)用，針對分子分型特點(diǎn)制定治療策略，更準(zhǔn)確地預(yù)測乳腺癌治療的有效靶點(diǎn)和判斷預(yù)后已成為今后的發(fā)展趨勢，我們就建立在分子分型上的乳腺癌治療進(jìn)展作一綜述。

Perou等[2]用含有8102個(gè)人類基因/克隆的互補(bǔ)DNA(cDNA)芯片，以乳腺導(dǎo)管腔上皮細(xì)胞(luminal epithelial cell)、基底細(xì)胞(basal epithelial cell)以及其他腫瘤細(xì)胞系作為對照，對乳腺癌標(biāo)本進(jìn)行檢測。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同腫瘤之間基因表型存在較大差異，但有496個(gè)基因在乳腺腫瘤中表達(dá)基本一致。ER陽性乳腺癌基因表達(dá)譜與乳腺的Luminal上皮細(xì)胞相似，稱為ER+/Luminal-like型；ER陰性乳腺癌有3種分子亞型：基因表達(dá)與乳腺基底細(xì)胞相似的稱為basal-like型，高表達(dá)HER2及其相關(guān)基因的稱為HER-2(+)型，表達(dá)與乳腺纖維腺瘤及正常乳腺組織相似的稱為Normal型。ER+/Luminal-like型還可分為A、B 2個(gè)亞型。根據(jù)這些研究的結(jié)果，目前國際上已經(jīng)形成了1套相對有效的乳腺癌分子分型系統(tǒng)，即根據(jù)不同的腫瘤標(biāo)志物可以把乳腺癌分成Luminal A，Luminal B，HER2+，basal-like，Normal等5個(gè)分子亞型[3]。在此基礎(chǔ)之上為評估患者的預(yù)后及指導(dǎo)治療決策進(jìn)一步選擇合適的基因組合，建立計(jì)算模型，也已成為乳腺癌分子分型研究的重要方向。目前已經(jīng)形成了21基因，70基因等數(shù)種基因表達(dá)的組合，對應(yīng)的試劑盒為Oncotype DX及MammaPrint，在美國及歐洲均已應(yīng)用于臨床，通過檢測結(jié)果計(jì)算復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評分(RS)來評價(jià)患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)測患者對化療或內(nèi)分泌治療的療效，結(jié)果與臨床數(shù)據(jù)高度吻合[4]。

1 激素受體陽性型

1.1 Luminal A 型

Luminal A 型，即ER(+)、PR(+)、Her-2(-)。ER陽性幾乎都具有雌激素誘導(dǎo)的增殖效應(yīng)，屬于內(nèi)分泌治療的敏感腫瘤。ER或PR陽性的浸潤性乳腺癌患者，不論年齡、淋巴結(jié)狀況、是否輔助化療，都應(yīng)考慮輔助內(nèi)分泌治療[5]。 ER(+)時(shí),內(nèi)分泌治療有效率為 50% ～ 60%，如果 ER(+)和 PR(+),有效率可高達(dá)80%，而同時(shí)陰性者有效率低于 10%。

對于ER陽性HER-2陰性的早期乳腺癌術(shù)后是否需輔助化療，St.Gallen早期乳腺癌治療國際專家共識和NCCN指南分別做了詮釋。2009年St.Gallen專家共識：應(yīng)根據(jù)危險(xiǎn)因素(ER、PR、組織學(xué)分級、增殖指數(shù)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管瘤栓、腫瘤大小、患者體力狀態(tài)以及基因表型)來確定治療方案，以避免過度治療或治療不足。對于ER或PR低表達(dá)、組織學(xué)分級為3級、Ki67增殖指數(shù)>30%、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)≥4個(gè)、合并脈管瘤栓、原發(fā)腫瘤長徑>5.0 cm以及基因復(fù)發(fā)指數(shù)評分高的患者，建議行內(nèi)分泌治療聯(lián)合輔助化療；對于組織學(xué)分級為2級、Ki67增殖指數(shù)為16%～30%、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)為1～3枚、原發(fā)腫瘤長徑為2.1～5.0 cm以及基因復(fù)發(fā)指數(shù)評分中等的患者，是否輔助化療尚無明確的治療推薦，可由醫(yī)生或患者決定；對于ER或PR高表達(dá)、組織學(xué)分級為1級、Ki67增殖指數(shù)≤15%、無轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)、無脈管瘤栓、原發(fā)腫瘤長徑≤2.0 cm以及基因復(fù)發(fā)指數(shù)評分低的患者，傾向僅行內(nèi)分泌治療，無需輔助化療。2011年NCCN指南對受體陽性HER-2陰性乳腺癌術(shù)后輔助治療的推薦：對于術(shù)后無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，如果具有腫瘤長徑0.6～1.0 cm、中低分化、浸潤性癌或有脈管瘤栓、高組織學(xué)分級等不良預(yù)后因素，或腫瘤長徑>1.0 cm，則考慮檢測21[6]基因(2B類證據(jù))，此為(NSABP)B-14試驗(yàn)中選出21個(gè)與經(jīng)他莫昔芬治療后的淋巴結(jié)陰性、陽性乳腺癌患者遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)相關(guān)基因。通過對乳腺癌組織進(jìn)行這21個(gè)基因的RNA表達(dá)水平檢測，進(jìn)而使用相應(yīng)的計(jì)算公式計(jì)算出復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評分(Recurrence Score，RS)，再使用RS評分來對患者的預(yù)后進(jìn)行預(yù)測。其中“有利”基因(雌激素受體ER組，STM1；BA1)的高表達(dá)將導(dǎo)致1個(gè)較低的RS評分，而“不利”基因(增殖組、Her-2組、侵襲組和CD68)的高表達(dá)將導(dǎo)致1個(gè)較高的RS評分。(NSABP)B-20的試驗(yàn)結(jié)果表明，RS<18時(shí)為低度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，無需輔助化療;18≤RS<31時(shí)為中度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，是否輔助化療尚未定論，當(dāng)RS≥31時(shí)，為高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，可在化療中獲益[7]。對于術(shù)后淋巴結(jié)陽性的患者，則推薦輔助內(nèi)分泌治療加輔助化療(I類證據(jù))。ER陽性HER-2陰性亞群的乳腺癌可以根據(jù)基因?qū)W和生物學(xué)特征選擇更具針對性的治療方案，避免出現(xiàn)過度治療或治療不足。

1.2 Luminal B 型

Luminal B 型，即ER(+)、PR(+)、Her-2(+)。ER陽性乳腺癌可以從內(nèi)分泌治療中獲益，但同時(shí)高表達(dá)HER-2的患者，由于ER與HER-2通路之間的交互作用，對內(nèi)分泌治療的反應(yīng)差很多。Benz等[8]報(bào)道 HER-2(+)的 MCF-7細(xì)胞存在雌激素依賴性但對 TAM 耐藥，臨床上往往表現(xiàn)出對TAM 耐藥甚至加速某些癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移,其機(jī)制可能是直接干擾 TAM 在細(xì)胞膜與雌激素受體 ER作用并影響細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過程，改變細(xì)胞間信號傳遞。TAM 治療ER(+)、 HER-2(-)患者的有效率為 48%，治療ER (+)、HER-2(+)患者的有效率為 20%；而對ER (+)、PR(+)、 HER-2(+)患者，TAM 治療無意義。由于芳香化酶抑制劑是通過減低雌激素的生成而使之水平絕對性降低，從理論上可以清除由于雌激素或者 TAM 作為激動劑對 ER陽性細(xì)胞的作用,效果優(yōu)于 TAM。Ellis等[9]等一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究結(jié)果表明，采用芳香化酶抑制劑(AI)類藥物進(jìn)行內(nèi)分泌治療，Luminal B型乳腺癌的有效率高達(dá)88%。上述提示，對絕經(jīng)后三陽乳腺癌患者應(yīng)選擇芳香化酶抑制劑治療,絕經(jīng)前患者應(yīng)在促性腺激素釋放激素類似物的基礎(chǔ)上加芳香化酶抑制劑治療。同時(shí)必須采用針對HER-2的靶向治療才能獲得比較好的療效。內(nèi)分泌治療聯(lián)合抗 HER-2單抗可以阻斷或者消除 ER和 HER- 2通路之間的交互作用,逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥性,這一點(diǎn)在MPACT研究[10]得以驗(yàn)證；另一方面，盡管此型乳腺癌對化療敏感性差，但同時(shí)有拓?fù)洚悩?gòu)酶表達(dá)者則對蒽環(huán)類化療藥物敏感[11]。

2 Her-2過表達(dá)型

Her-2過表達(dá)型，即ER(-)、PR(-)、Her-2(+)。HER-2高表達(dá)，即IHC(+++)或FISH(+)[12],與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期晚呈正相關(guān)，與ER、PR呈負(fù)相關(guān)，且表達(dá)越高，預(yù)后越差，對TAM治療反應(yīng)率很低，但對赫賽汀(Herceptin)治療明顯。2007年 St Gallen 指南[13]加入了 HER- 2 作為重要的風(fēng)險(xiǎn)評估指標(biāo)，認(rèn)為只要是乳腺癌患者的 HER- 2 陽性，即有中度至高度的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。Vogel等[14]通過研究發(fā)現(xiàn) HER-2高表達(dá)者應(yīng)用赫賽汀治療有效率可分別達(dá)35%和34%；而IHC(+ +)以下和 FISH(-) 者有效率則分別為0和7%。

HER-2陽性乳腺癌治療策略主要為化療及靶向治療。目前已經(jīng)明確，針對HER-2的單克隆抗體赫賽汀可以明顯降低此類乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高長期生存率[15]。對于HER-2陽性的早期乳腺癌患者術(shù)后聯(lián)合赫賽汀治療的6項(xiàng)大樣本研究，即 HERA、NCCTG、N9831、NSABP B-31、BCIRG006和PACS-04，與Fin-Her研究結(jié)果一致,顯示 HER-2陽性乳腺癌患者在術(shù)后輔助化療的基礎(chǔ)上接受1年赫賽汀治療，無病生存(DFS)率能顯著提高,生存期也有改善趨勢。新的小分子靶向治療藥拉帕替尼則同時(shí)抑制EGFR和HER-2，能夠明顯提高晚期HER-2乳腺癌患者的生存率[16]。拉帕替尼(1apatinib)能有效抑制erbB1和erbB2酪氨酸激酶活性，最近發(fā)現(xiàn)其對于耐受赫賽汀的患者仍然有效。其原因可能是頂端缺陷的p95HER-2比野生型HER-2具有更加活躍的激酶性質(zhì)。赫賽汀對p95HER-2無效，而拉帕替尼對p95HER-2依然有效[17]。Konecny等[18]發(fā)現(xiàn)拉帕替尼和赫賽汀同時(shí)應(yīng)用具有協(xié)同效應(yīng)，且不存在交叉耐藥性。同時(shí)Lin等[19]發(fā)現(xiàn)拉帕替尼在阻止腦轉(zhuǎn)移方面有一定的作用。

Her-2狀態(tài)可預(yù)測化療療效，Pritchard等[20]研究報(bào)道關(guān)于HER-2陽性患者能更多地從蒽環(huán)類治療中獲益。由此可見，對于HER-2陽性的患者，含蒽環(huán)類的CEF方案治療的無病生存相比傳統(tǒng)的CMF方案更具優(yōu)勢，而在HER-2陰性的患者中，這兩組的無病生存結(jié)果差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Michael等[21]的一項(xiàng)國際多中心研究表明，HER-2/TOP2A共擴(kuò)增而非HER-2擴(kuò)增，是乳腺癌含蒽環(huán)類化療方案療效的預(yù)測因子。約35%的HER-2擴(kuò)增乳腺癌患者存在拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ-a基因(TOP2A)的共擴(kuò)增，該基因編碼的拓?fù)洚悩?gòu)酶是蒽環(huán)類藥物的作用靶點(diǎn)。CALGB9344[22]結(jié)果顯示:HER-2高表達(dá)患者以紫杉類為基礎(chǔ)輔助化療,在PFS和OS上均有更多受益。

3 三陰乳腺癌

三陰乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)，即ER(-)、PR(-)、Her-2(-)。本型乳腺癌5年生存率不到15%，多見于絕經(jīng)前年輕患者，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移幾率較高，病理組織學(xué)分級較差，多為3級，細(xì)胞增殖比例較高，且多伴p53突變，c-kit、p53、EGFR表達(dá)多為陽性，基底細(xì)胞標(biāo)志物CK5/6、CK17也多為陽性。腫瘤侵襲性強(qiáng)，易發(fā)生局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[23]，與基底細(xì)胞樣乳腺癌[24]和BRCA1基因突變相關(guān)性乳腺癌有較多相似特征。三陰乳腺癌的預(yù)后與腫瘤大小和淋巴結(jié)狀況關(guān)系不大，復(fù)發(fā)迅速，1～3年是復(fù)發(fā)高峰，5年內(nèi)是死亡高峰，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高[25]，迅速出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而導(dǎo)致死亡。

“三陰乳腺癌”內(nèi)分泌治療和曲妥珠單抗靶向治療無效，治療上依靠化療為主。新輔助治療對于“三陰”乳腺癌治療的意義重大，pCR(即病理水平的完全緩解)能明顯影響到“三陰”乳腺癌的整個(gè)預(yù)后，如果能達(dá)到pCR，則預(yù)后較好。Rouzier等[26]的研究表明三陰乳腺癌在接受含紫杉類和蒽環(huán)類的新輔助化療后，可獲得較高的病理完全緩解率。第33屆圣安東尼奧乳腺癌大會(SABCS)公布了FinXX研究和NO17629研究的結(jié)果，提示卡培他濱聯(lián)合含蒽環(huán)/紫杉標(biāo)準(zhǔn)化療方案可顯著提高TNBC患者的OS。

三陰乳腺癌治療的最佳策略是尋找作用靶點(diǎn)。

DNA：DNA畸變?nèi)鏐RCA1突變，由于BRCA1基因與DNA雙鏈的斷裂修復(fù)有關(guān),而鉑類藥物可與DNA雙鏈交聯(lián),導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂,阻礙DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡,因此鉑類藥物在三陰性乳腺癌中可能更有效[27]。

PARP1：多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1(PARP-1)是細(xì)胞增殖和DNA修復(fù)的關(guān)鍵酶，BRCA1基因缺陷的TNBC細(xì)胞對PARP-1抑制劑敏感[28]。

EGFR：過度表達(dá)者(50%～70%)，可考慮使用西妥昔單抗。目前一些國際多中心Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)顯示對于晚期三陰乳腺癌西妥昔單抗聯(lián)合含鉑類的化療方案療效優(yōu)于單用化療[29]。

C-kit (CD117):胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)高表達(dá)CD117，對伊馬替尼(格列衛(wèi))療效肯定?？紤]伊馬替尼用于三陰乳腺癌中高表達(dá)C-kit者可能有效。

Src:酪氨酸激酶過度表達(dá)者對dasatinib敏感。達(dá)沙替尼是1種口服多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，臨床前期試驗(yàn)顯示，三陰性乳腺癌可能對達(dá)沙替尼治療敏感。

基于分子分型基礎(chǔ)之上的乳腺癌治療更具針對性，然而我們需要在現(xiàn)有的基礎(chǔ)上建立起更深入、更精細(xì)的乳腺癌分子分型體系，發(fā)現(xiàn)更多的靶點(diǎn)通路，使我們的治療更加“有的放矢”，真正實(shí)現(xiàn)“量體裁衣”式的治療。

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