王雪蓮，夏 菲，黃 芬，李智偉

干擾素是一種細(xì)胞因子，具有抗病毒、抗腫瘤、抑制細(xì)胞分裂、調(diào)節(jié)免疫的作用。α干擾素具有明確的抗病毒作用，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于慢性病毒性肝炎的治療［1-4］，療效良好。隨著干擾素的大量應(yīng)用，其不良反應(yīng)也逐漸被人們重視。而精神方面的不良反應(yīng)是其最為嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一。本文對(duì)9例應(yīng)用干擾素治療慢性病毒性肝炎患者出現(xiàn)的嚴(yán)重精神不良反應(yīng)進(jìn)行分析，報(bào)道如下。

1 一般資料

1.1 臨床資料 2008-2010年我科應(yīng)用干擾素后出現(xiàn)嚴(yán)重精神不良反應(yīng)的患者共9例。入選標(biāo)準(zhǔn):既往無精神疾病，用藥過程中出現(xiàn)精神改變，癥狀明顯，經(jīng)心理評(píng)估為重度抑郁或精神病的患者，因精神改變程度較嚴(yán)重，無法繼續(xù)干擾素治療。所有患者用藥前無精神異常，停用干擾素并經(jīng)短暫治療后精神改變均獲得緩解，且未再出現(xiàn)精神改變，因此，這些患者的精神改變與干擾素有關(guān)。曾出現(xiàn)精神改變，心理評(píng)估輕或中度異常，經(jīng)藥物治療可繼續(xù)應(yīng)用干擾素的患者未列入本研究?；颊吣挲g29～54歲，平均(39.8±8.8)歲。男4例，女5例。慢性乙型病毒性肝炎3例，乙型肝炎肝硬化2例，慢性丙型病毒性肝炎3例，丙型肝炎肝硬化1例。出現(xiàn)精神不良反應(yīng)時(shí)間:4周內(nèi)3例;20～24周1例;40～48周3例;48周以后2例。

1.2 應(yīng)用藥物 短效干擾素2例，長效干擾素7例。全部病例均無精神病家族史，用藥前無精神異常表現(xiàn)。全部病例發(fā)病后均停用干擾素，并逐漸恢復(fù)正常精神狀態(tài)，其中2例因病情需要住院治療1月余，后停用精神藥物治療，2例短暫應(yīng)用精神藥物治療，5例未應(yīng)用精神藥物治療。因精神異常住院治療的2例患者，1例男性，用藥后40周出現(xiàn)精神改變，未復(fù)診，繼續(xù)應(yīng)用干擾素，最終因精神分裂住院才停用干擾素;另1例為女性，應(yīng)用干擾素44周出現(xiàn)精神改變，未及時(shí)復(fù)診，直至用藥48周精神異常加重而住院治療1月余病情緩解。所有患者精神癥狀緩解后均停用精神藥物。

1.3 精神異常的臨床表現(xiàn) 抑郁，焦慮，煩躁，幻覺，緊張不安，悲觀厭世。其中2例患者出現(xiàn)精神病癥狀，躁狂傷人。

2 討論

據(jù)報(bào)道，約有30%的患者應(yīng)用干擾素后可出現(xiàn)重度抑郁癥［5］，但是絕大部分患者經(jīng)適當(dāng)治療可以繼續(xù)用藥，干擾素引起的抑郁可以經(jīng)處理而繼續(xù)使患者堅(jiān)持抗病毒治療［6］，只有少部分患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的精神改變，甚至自殺傾向，而不能繼續(xù)原治療。張紅梅［7］等總結(jié)干擾素誘發(fā)精神異常的機(jī)制涉及多個(gè)方面:影響色氨酸代謝，5-羥色胺系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂，影響神經(jīng)毒性代謝產(chǎn)物水平及細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)功能等，但原因尚不十分明確。干擾素引起的抑郁癥狀主要于應(yīng)用干擾素2～12周后出現(xiàn)。臧國慶等總結(jié)干擾素誘發(fā)的精神癥狀與給藥劑量、給藥方式、聯(lián)合應(yīng)用的藥物以及既往精神病病史有關(guān)［8］。干擾素可以引起自殺傾向，被認(rèn)為是最嚴(yán)重的精神異常表現(xiàn)。莫起玩等曾報(bào)道1例男性患者在應(yīng)用干擾素2周后出現(xiàn)精神異常，將女友殺害后自殺身亡［9］。因此，臨床醫(yī)生對(duì)干擾素可能引起的精神改變應(yīng)有足夠的重視。

目前研究認(rèn)為，干擾素治療慢性病毒性肝炎所致抑郁發(fā)生于用藥后12周內(nèi)，而本研究中出現(xiàn)嚴(yán)重精神不良反應(yīng)最嚴(yán)重的2例患者均發(fā)生在用藥48周以后。而且該2例患者用藥后均未定期到醫(yī)院復(fù)查，開始出現(xiàn)輕微精神改變后，沒有停藥而繼續(xù)應(yīng)用干擾素，直至病情突然加重，出現(xiàn)精神病癥狀，躁動(dòng)傷人，才就診住院。停用干擾素，經(jīng)正確治療病情很快緩解，并停用精神藥物治療。本研究中的傷人事件未造成不良后果，早期出現(xiàn)精神改變的3例患者停用干擾素后，僅1例經(jīng)短暫精神藥物治療，余2例未經(jīng)藥物治療而緩解?？梢妼?duì)于干擾素引起的精神改變，早期發(fā)現(xiàn)、正確處理可以避免嚴(yán)重后果。本研究中女性占55.6%，略高于男性，而實(shí)際應(yīng)用干擾素治療的患者中男性明顯多于女性，但因樣本量小，無法得出女性患者出現(xiàn)精神反應(yīng)的比例高于男性的結(jié)論。而且本研究中應(yīng)用長效干擾素的比例占77.8%，高于實(shí)際應(yīng)用中的比例，是否提示長效干擾素更容易出現(xiàn)精神異常，尚需要更大樣本量的觀察。本研究中出現(xiàn)精神異?；颊叩哪挲g分布無明顯規(guī)律，未能提示精神異常的年齡特點(diǎn)。Marcellin等曾報(bào)道丙型肝炎應(yīng)用干擾素治療后抑郁癥發(fā)生率為22%，而乙型肝炎中抑郁癥的發(fā)生率為4%［10］。本研究中乙型及丙型肝炎所占比例未見差別，可能與病例數(shù)量較少有關(guān)。本研究中所有患者在停用干擾素后，精神癥狀均獲得緩解，因此，這些患者的精神異常與應(yīng)用干擾素有直接關(guān)系。

總之，對(duì)于應(yīng)用干擾素的患者應(yīng)進(jìn)行密切隨訪觀察，給予正確的出院指導(dǎo)，告知患者一旦發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)隨時(shí)就診，對(duì)于出現(xiàn)精神改變的患者進(jìn)行心理評(píng)估，病情嚴(yán)重者需及時(shí)停藥，以免發(fā)生嚴(yán)重后果。

［1］ 毛乾國，唐金模，蔡碧綢，等.α干擾素兩種給藥途徑治療慢性乙型肝炎療效觀察［J］.中國醫(yī)藥，2007，2(3):167-169.

［2］ 周朝暉，余為民，錢雪梅，等.丙型肝炎病毒1b型NS5A基因變異與干擾素療效關(guān)系研究［J］.中國臨床醫(yī)學(xué)，2008，15(6):802-805.

［3］ 張平，姚履楓，張?jiān)掠?復(fù)方甘草酸苷與干擾素α-2b聯(lián)合治療慢性乙型肝炎的臨床觀察［J］.中國醫(yī)藥，2010，5(10):896-897.

［4］ 徐學(xué)俊.干擾素治療慢性乙型肝炎的長期療效觀察［J］.中國臨床醫(yī)學(xué)，2006，13(5):758-760.

［5］ Capuron L，Dantzer R.Cytokines and depression:the need for a new paradigm［J］.Brain Behav Immun，2003，17(s):S119-S124.

［6］ 劉英輝，李秀平，陳立娟.聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙型肝炎［J］.中國臨床醫(yī)學(xué)，2007，14(6):815-816.

［7］ 張紅梅，王偉，尚靖，等.干擾素導(dǎo)致抑郁癥的潛在機(jī)制和臨床干預(yù)［J］.藥學(xué)進(jìn)展，2009，33(4):152-157.

［8］ 臧國慶，湯正好，余永勝.干擾素的精神不良反應(yīng)及其處理［J］.肝臟，2004，9(S):32-36.

［9］ 莫起玩，王喬鳳，陳春侶.2例干擾素治療肝炎致嚴(yán)重精神異常護(hù)理體會(huì)［J］.當(dāng)代護(hù)士，2007，(3):77-78.

［10］ Marcellin P，Lau GK，Zeuzem S，et al.Comparing the safety，tolerability and quality of life in patients with chronic hepatitis B vs chronic hepatitis C with peginterferon alpha-2a［J］.Liver Int，2008，28(4):477-485.