張 揚(yáng), 吳 洋, 張燈青, 金武松

(東華大學(xué) 化學(xué)化工與生物工程學(xué)院,上海 201620)

嘧啶類化合物作為新藥分子設(shè)計(jì)和合成的基本單元引起了人們的廣泛關(guān)注[1～3]。5-鹵代嘧啶衍生物具有顯著的生物化學(xué)活性，作為藥物中間體已合成出大量具有生理活性的核苷酸類似物，因而在制藥工程和基因工程方面具有廣闊的發(fā)展前景[4]，如：5-氟尿嘧啶已在臨床上被用于治療結(jié)腸癌、直腸癌、乳腺癌等，5-溴尿嘧啶被用于治療發(fā)炎細(xì)胞等[5]；5-溴嘧啶衍生物還是合成液晶材料的重要原料[6]。

文獻(xiàn)[7]方法通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)合成5-溴-2-芳基取代嘧啶衍生物，本文借鑒此法合成了5-溴-2-對(duì)(甲基三甘醇基)苯基嘧啶(1a, Scheme 1):對(duì)甲苯磺酰氯(TsCl)與三甘醇單甲酯反應(yīng)制得甲基三甘醇的對(duì)甲苯磺酸酯(2);2在氬氣保護(hù)下與對(duì)溴苯酚縮合制得對(duì)溴苯基三甘醇單甲醚(3);3與硼酸甲酯完成取代反應(yīng),經(jīng)酸解制得對(duì)(甲基三甘醇基)苯基硼酸(4);在氬氣保護(hù)下，以Pd(PPh3)4為催化劑，4與5-溴-2-碘嘧啶(5)在甲苯中通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)選擇性地合成了1a,收率73%。

5-溴-2-烷基嘧啶的合成方法鮮有報(bào)道，比較常用的是1-烷基炔與5-溴-2-鹵代嘧啶完成Sonogashira反應(yīng)后，再由Pd催化氫化制得5-溴-2-烷基嘧啶[8]，我們重復(fù)文獻(xiàn)方法的總產(chǎn)率較低，位置選擇性差，且反應(yīng)過程難以控制，容易產(chǎn)生副產(chǎn)物。因此本文以1-十二烯和5為主要原料，通過Suzuki偶聯(lián)反應(yīng),一鍋法選擇性地合成了5-溴-2-十二烷基嘧啶(1b, Scheme 2),收率82%。

1a和1b未見文獻(xiàn)報(bào)道，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR和MS表征。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker AM-400 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Shimadzu QP-2010型氣相色譜質(zhì)譜聯(lián)用儀(GC-MS)。

硅膠GF254，青島海洋化工廠；其余所用試劑均為分析純。

1.2 1a的合成

(1)3的合成

在兩口瓶中依次加入TsCl 29.9 g(157.1 mmol),三乙甘醇單甲醚25.8 g(157.1 mmol), NaOH 14.4 g, THF 150 mL和H2O 100 mL，冰水浴冷卻，攪拌下反應(yīng)4 h。用CH2Cl2(3×200 mL)萃取，合并萃取液，依次用蒸餾水(3×100 mL)，飽和食鹽水(3×100 mL)洗滌，無水MgSO4干燥，旋干溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑: A=V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶4]分離得無色油狀液體240 g，產(chǎn)率80%。未經(jīng)進(jìn)一步提純，直接用于下一步反應(yīng)。

氬氣保護(hù)，在兩口燒瓶依次中加入對(duì)溴苯酚19.4 g(110 mmol),216 g(51 mmol), K2CO315 g(110 mmol)及DMF 100 mL，攪拌下于80 ℃反應(yīng)過夜。冷卻至室溫，傾入水(200 mL)中，分液，水相用CH2Cl2(3×150 mL)萃取，合并有機(jī)相，用3 mol·L-1NaOH溶液(2×100 mL)洗滌，無水MgSO4干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑: A=1 ∶5)分離得黃色油狀液體315 g，產(chǎn)率91%;1H NMRδ: 7.36(m, 2H), 6.80(m, 2H), 4.09(m, 2H), 3.85(m, 2H), 3.73(m, 2H), 3.68(m, 2H), 3.65(m, 2H), 3.55(m, 2H), 3.38(s, 3H)(與文獻(xiàn)[9]值一致)。

(2)1a的合成

Ar氣保護(hù)，在兩口燒瓶中加入33 g(9.43 mmol)和THF 40 mL,攪拌下于-78℃反應(yīng)15 min；緩慢滴加1.6 mol·L-1n-BuLi的THF溶液8 mL,滴畢，反應(yīng)45 min;加入B(OMe)31.82 mL(16 mmol),于-78℃反應(yīng)2 h;于室溫反應(yīng)過夜。加2 mol·L-1鹽酸10 mL,攪拌1 h;蒸除THF，殘余物用CH2Cl2(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用蒸餾水(3×50 mL)洗滌，無水MgSO4干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)中性Al2O3柱層析(洗脫劑：CH2Cl2)分離得無色液體4 1.6 g，產(chǎn)率60%。未經(jīng)進(jìn)一步提純，直接用于下一步反應(yīng)。

在兩口燒瓶中依次加入4 1.47 g(5.18 mmol),51.47 g(5.18 mmol)和Pd(PPh3)460 mg(0.26 mmol),通氬氣除氧，加入冷凍除氧的甲苯20 mL和2 mol·L-1Na2CO3溶液6 mL，攪拌下回流反應(yīng)18 h。冷卻至室溫，用CH2Cl2(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用水(3×50 mL)洗滌，無水MgSO4干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑: A=1 ∶4)分離得白色固體1a1.5 g，產(chǎn)率73%;1H NMRδ: 8.77(s, 2H, ArH), 8.34(d,J=9.0 Hz, 2H, ArH), 7.00(d,J=9.0 Hz, 2H, ArH), 4.21(t,J=4.0 Hz, 2H, CH2), 3.90(t,J=4.0 Hz, 2H, CH2), 3.79～3.74(m, 2H, CH2), 3.72～3.69(m, 2H, CH2), 3.68～3.64(m, 2H, CH2), 3.57～3.55(m, 2H, CH2), 3.38(s, 3H, CH3);13C NMRδ: 162.62, 161.44, 157.67, 129.85, 129.28, 117.27, 114.66, 71.95, 70.90, 70.68, 70.59, 69.66, 67.55, 59.03; MSm/z: 396。

1.3 1b的合成

Ar氣保護(hù)，在兩口燒瓶中加入1-十二烯1 g(5.95 mmol),攪拌下滴加0.5 mol·L-19-硼雙環(huán)(3,3,1)-壬烷(9-BBN)的THF溶液12 mL，滴畢，于室溫反應(yīng)12 h;加3 mol·L-1NaOH溶液7 mL,反應(yīng)15 min;加入51.7 g(6 mmol)和Pd(dppf)Cl2120 mg(反應(yīng)液立刻變橙紅色),反應(yīng)6 h。用CH2Cl2(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用水(3×50 mL)洗滌，無水MgSO4干燥，蒸除溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑: A=1 ∶8)分離得白色固體，加正己烷4 mL，攪拌使其完全溶解，用混合溶劑[V(正己烷) ∶V(甲醇)=1 ∶50]再沉淀，過濾，濾餅干燥得絮狀白色固體1b1.6 g，產(chǎn)率82%;1H NMRδ: 8.70(s, 2H, ArH), 2.91(t,J=8.0 Hz, 2H, CH2), 1.79(m, 2H, CH2), 1.33～1.25(m, 18H, CH2), 0.88(t,J=8.0 Hz, 3H, CH3);13C NMRδ: 168.91, 157.56, 117.54, 38.83, 31.93, 29.66, 29.65, 29.62, 29.52, 29.41, 29.36, 29.30, 28.63, 22.70, 14.12; MSm/z: 326。

2 結(jié)果與討論

合成1b時(shí)，關(guān)鍵反應(yīng)中間體烷基硼化合物可以通過9-BBN與1-十二烯反應(yīng)制備[10]，而且不需要分離提純可直接用于下一步反應(yīng)。延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間對(duì)選擇性和收率的影響不大，從成本及效率考慮，可適當(dāng)縮短反應(yīng)時(shí)間。經(jīng)柱層析分離的白色固體具有明顯的芳香氣味，用正己烷/甲醇再沉淀可脫除氣味得到純凈的1b。

本文曾嘗試使用更為廉價(jià)易得的5-溴-2-氯嘧啶為原料制備1b，但是在同樣的反應(yīng)條件下，反應(yīng)選擇性較差，副產(chǎn)物較多，產(chǎn)率僅為40%。說明嘧啶環(huán)上鹵代物的種類對(duì)反應(yīng)的選擇性起著至關(guān)重要的作用。

本文以5-溴-2-碘嘧啶為原料，通過Suzuki反應(yīng)選擇性地合成了兩種新型5-溴嘧啶衍生物。尤其是首次利用一鍋法選擇性地合成了5-溴-2-十二烷基嘧啶，該法具有操作步驟簡(jiǎn)單、后處理容易、原子經(jīng)濟(jì)性高等優(yōu)點(diǎn)。

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