賈春梅 李春學(xué) 崔瑩 李勇 吳春雪 郭晉平

宋亞琦

在ICU中，應(yīng)激性高血糖非常普遍［1］。應(yīng)激性高血糖可增加患者感染及多器官功能障礙的發(fā)生，入住ICU天數(shù)及病死率［2］。應(yīng)激性高血糖的發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，本文將對(duì)此作以下綜述。

1 應(yīng)激性高血糖定義

應(yīng)激性高血糖即機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下，血糖水平升高，但目前對(duì)應(yīng)激性高血糖水平?jīng)]有一個(gè)明確的限定，有學(xué)者認(rèn)為凡入院后空腹血糖≥6.9 mmol/L或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L，即可診斷為應(yīng)激性高血糖［3］。但根據(jù)胰島素強(qiáng)化治療的試驗(yàn)結(jié)果，當(dāng)血糖≥6.1 mmol/L時(shí)即可診斷為應(yīng)激性高血糖［4，5］。

2 應(yīng)激性高血糖的發(fā)生機(jī)制

應(yīng)激性高血糖的發(fā)生機(jī)制與神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、細(xì)胞因子的釋放及外周組織胰島素抵抗等因素密切相關(guān)。

2.1 應(yīng)激類激素的分泌增加 大手術(shù)、創(chuàng)傷、燒傷、嚴(yán)重感染等諸多因素使機(jī)體受到強(qiáng)烈刺激時(shí)，處于應(yīng)激狀態(tài)，應(yīng)激的基本反應(yīng)為一系列神經(jīng)內(nèi)分泌的改變導(dǎo)致血糖升高。目前研究與血糖升高有關(guān)的激素包括以下幾種。

2.1.1 兒茶酚胺類激素:包括去甲腎上腺素(nordrenaline，NA)和腎上腺素(adnephrin，AD)。機(jī)體在應(yīng)激狀態(tài)下，交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)軸的興奮性增強(qiáng)，刺激腎上腺髓質(zhì)，引起兒茶酚胺大量釋放。在正常狀態(tài)下，兒茶酚胺可作用于胰島β細(xì)胞的α2受體及β2受體，作用于α2受體，可抑制胰島素分泌，作用于β2受體，可促進(jìn)胰島素分泌。應(yīng)激狀態(tài)下，兒茶酚胺主要作用于α2受體，使胰島素分泌減少。AD可與組織細(xì)胞的β受體結(jié)合，使葡萄糖的利用減少并促進(jìn)胰島素A細(xì)胞釋放胰高血糖素;并可肝細(xì)胞膜上的β2受體結(jié)合，使cAmp含量升高，激活蛋白激酶、磷酸化酶，使糖原分解加速;亦可作用于組織器官內(nèi)α1受體促進(jìn)體內(nèi)糖異生。Elan等［6］研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激后兒茶酚胺類物質(zhì)釋放是應(yīng)激后早期血糖升高的主要因素。

2.1.2 糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC):應(yīng)激后，下丘腦-垂體-腎上腺軸興奮，促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)釋放GC。GC通過與其受體糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor，GCR)結(jié)合后發(fā)揮作用，導(dǎo)致血糖升高。通常情況下，GCR處于失活狀態(tài)，當(dāng)GC與之結(jié)合后便被激活。GC被激活后，促進(jìn)糖原異生，減慢葡萄糖分解，利用丙酮酸和乳酸等在肝和腎再合成葡萄糖，增加血糖來源，促進(jìn)加強(qiáng)蛋白質(zhì)分解，使糖異生的原料增多。GC亦可通過降低肌肉和脂肪等組織對(duì)胰島素敏感性，使葡萄糖利用減少，血糖升高［7］。

2.1.3 胰高血糖素:機(jī)體在應(yīng)激后血中氨基酸水平升高，同時(shí)交感神經(jīng)興奮增強(qiáng)，兩者共同作用于胰島素A細(xì)胞，導(dǎo)致胰高血糖素分泌增加。胰高血糖素與肝細(xì)胞膜上相應(yīng)受體結(jié)合后，通過cAmp-PKA途徑或IP3/DG-PKC途徑激活肝細(xì)胞內(nèi)的磷酸化酶、脂肪酶及糖異生有關(guān)的酶系，加速糖原分解、脂肪分解及糖異生，導(dǎo)致血糖升高［8］。

2.1.4 生長激素(growth hormone，GH):機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，GH分泌增加。GH作用機(jī)制復(fù)雜，GH主要與其受體(growth hormone receptor，GHR)結(jié)合形成二聚體，并能激活細(xì)胞內(nèi)的多種成分和激酶，通過多種途徑產(chǎn)生靶細(xì)胞效應(yīng)。GH主要通過抑制肌肉和脂肪組織利用葡萄糖，同時(shí)促進(jìn)肝中的糖異生作用及對(duì)糖原進(jìn)行分解，從而使血糖升高。GH可促進(jìn)脂肪分解，使血漿游離脂肪酸升高，增加脂肪酸的氧化，提供能量;GH還能抑制外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，引起糖耐量異常(impaired glucose tolerace，IGT)［9］。

2.1.5 胰島素:在應(yīng)激早期，因缺血缺氧及高兒茶酚胺水平的影響，胰島素分泌被抑制［8］。胰島素的作用主要通過與其受體結(jié)合發(fā)揮。胰島素與受體的α亞單位結(jié)合，使其受體構(gòu)型發(fā)生改變，導(dǎo)致β亞單位細(xì)胞內(nèi)的酪氨酸殘基磷酸化，進(jìn)一步激活酪氨酸激酶，而發(fā)揮催化作用，使底物蛋白上的酪氨酸殘基磷酸化，胰島素受體結(jié)合信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)后機(jī)制十分復(fù)雜，目前仍不十分清楚。機(jī)體缺乏胰島素時(shí)，可導(dǎo)致肝臟、肌肉和脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用減少，肌糖原和肝糖原的合成水平下降，且分解加速，脂肪動(dòng)員加速，糖異生原料產(chǎn)生增加，導(dǎo)致血糖升高［6］。在應(yīng)激狀態(tài)下，血糖與胰島素分泌調(diào)節(jié)失常，由于應(yīng)激性高血糖和胰高血糖素升高的反饋性調(diào)節(jié)作用使胰島素分泌逐漸增多，有時(shí)甚至高于正常水平，血糖/胰島素比率升高，并出現(xiàn)高血糖與高胰島素并存現(xiàn)象，但由于組織對(duì)胰島素敏感性和反應(yīng)性降低，出現(xiàn)胰島素抵抗(insulin resistance，IR)。

2.2 細(xì)胞因子的大量釋放 應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，免疫細(xì)胞和其他組織如肺釋放多種細(xì)胞因子，細(xì)胞因子與糖代謝這兩個(gè)系統(tǒng)間的相互作用非常復(fù)雜。Montori等［10］研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子可使兒茶酚胺、胰高血糖素等反向調(diào)節(jié)激素分泌增加，并可介導(dǎo)胰島素抵抗，由此導(dǎo)致血糖升高。

2.2.1 腫瘤壞死因子-α(TNF-α):TNF-α可直接使胰島β細(xì)胞生成 cGMP，導(dǎo)致 β細(xì)胞 DNA損傷。Waclllin等［11］研究發(fā)現(xiàn)，將鼠胰島β細(xì)胞與細(xì)胞因子 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1(IL-1)和干擾素(IFN)的組合預(yù)處理，可誘導(dǎo)NO的形成，抑制胰島素分泌。TNF-α與其他細(xì)胞因子協(xié)同作用，可加速β細(xì)胞的功能損傷和破壞。胰島素受體底物(IRS)在β細(xì)胞胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中有重要作用，缺陷IRS的小鼠不能使胰島素分泌增加來對(duì)抗IR。同時(shí)，這些小鼠β細(xì)胞數(shù)目減少，表明β細(xì)胞有絲分裂信號(hào)異常，導(dǎo)致β細(xì)胞復(fù)制減少，其原因可能與外周組織IR有關(guān)的胰島素信號(hào)通路的缺陷有關(guān)［12］。另外，TNF-α也通過抑制 IRS-1酪氨酸磷酸化，刺激IRS-1絲氨酸磷酸化及減少葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子-4(GLUT-4)的表達(dá)等途徑阻斷胰島素信號(hào)通路。Maedler等［13］通過用胰島素、TNF-α及兩者合用培養(yǎng)H4LLE肝臟細(xì)胞與空白對(duì)照組建立4組體外胰島素抵抗模型，應(yīng)用蛋白質(zhì)組學(xué)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用 TNF-α組存在表達(dá)差異的蛋白質(zhì)有G蛋白信號(hào)調(diào)節(jié)因子-5、真核起始因子(elF)-3β、超氧化物歧化酶、蛋白酶體α-3鈣網(wǎng)素、二硫化物異構(gòu)酶A6等。這些蛋白主要與翻譯調(diào)控、蛋白降解、細(xì)胞鈣離子調(diào)節(jié)、G蛋白及氧化應(yīng)激、能量代謝平衡相關(guān)，因而認(rèn)為，TNF-α可能干擾胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而誘導(dǎo)IR。

2.2.2 白介素-6(IL-6):IL-6通過介導(dǎo)IRS-1的絲氨酸磷酸化而抑制IRS-1的酪氨酸磷酸化［14］。IL-6能使IRS-1的酪氨酸結(jié)合位點(diǎn)與胰島素受體JM區(qū)的相互作用減少，從而導(dǎo)致IRS-1的酪氨酸磷酸化減少［15］。在胰島素信號(hào)傳遞中IRS-1起重要作用，胰島素對(duì)肌肉及脂肪細(xì)胞葡萄糖跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的刺激信號(hào)是通過IRS-1信號(hào)系統(tǒng)的偶聯(lián)發(fā)生的，因而，IL-6是通過作用于胰島素信號(hào)傳遞通路中IRK及IRS-1介導(dǎo)胰島素抵抗的［16］。IL-6可下調(diào)脂肪細(xì)胞的GLUT-4［17］。IL-6是通過抑制GLUT表達(dá)而抑制胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)減少了外周組織對(duì)葡萄糖的利用。IL-6并能引起升糖激素如腎上腺皮質(zhì)激素、兒茶酚胺、皮質(zhì)醇等升高［18］。同時(shí)，IL-6還可調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞游離脂肪酸。瘦素等激素的產(chǎn)生，間接影響胰島素的敏感性導(dǎo)致 IR［19］。

2.2.3 白介素-1(IL-1):在高濃度葡萄糖下狀態(tài)，IL-1可介導(dǎo)胰島β細(xì)胞損傷。有學(xué)者將人胰島長時(shí)間暴露于高濃度葡萄糖中，出現(xiàn)高濃度葡萄糖可誘導(dǎo)β細(xì)胞合成 IL-1，并可介導(dǎo)IL-1的釋放［20］。高濃度葡萄糖可使體外培養(yǎng)的人胰島細(xì)胞中NF2-κB活性增加，但可被 IL-1受體拮抗劑(IL-1Ra)所阻斷。葡萄糖依賴性的mRNA和Fas蛋白的產(chǎn)生也會(huì)被IL-lRa阻斷。以上實(shí)驗(yàn)表明IL-1介導(dǎo)了葡萄糖誘導(dǎo)的NF2-κB活化，并使Fas水平上調(diào)，導(dǎo)致β細(xì)胞損傷。此外，有研究發(fā)現(xiàn)IL-1還可通過刺激胰島β細(xì)胞釋放NO誘導(dǎo)β細(xì)胞損傷。

研究表明，IL-1通過以下3種途徑介導(dǎo)胰島β細(xì)胞損傷。IL-1與胰島β細(xì)胞上的IL-1受體(IL-1R)結(jié)合后，通過銜接蛋白MyD88，再與IL-1受體相關(guān)聯(lián)的蛋白激酶(IRAK)結(jié)合，導(dǎo)致IRAK磷酸化，之后，IRAK與受體復(fù)合物分離，再與 TNF受體激活因子6(TRAF6)結(jié)合，這一進(jìn)程激活了兩種不同的途徑，即Rel家族轉(zhuǎn)錄因子 NF 2-κB途徑及 c-Jun氨基末端激酶(JNK)和p38 MAPK家族途徑。p38MAPK家族途徑中的MAPK是細(xì)胞內(nèi)的一類絲(蘇)氨酸蛋白激酶，是細(xì)胞應(yīng)激和損傷反應(yīng)的主要信號(hào)通路，可將胞外刺激傳遞給胞核。胰腺十二指同源盒1(PDX-1)可調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)胰腺發(fā)育、胰島細(xì)胞功能和胰島素基因表達(dá)。JNK途徑可抑制胰島素基因表達(dá)，而且可能通過改變PDX-1磷酸化狀態(tài)，使 PDX-1DNA活性下降，抑制胰島素基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致胰島素分泌水平下降［21］。

2.2.4 瘦素(leptin):Lepin是一種蛋白質(zhì)，由肥胖ob基因編碼。主要由白色脂肪組織合成和分泌，其分泌具有晝夜節(jié)律，夜間分泌水平高［22］。研究證實(shí)，胰島β細(xì)胞可表達(dá)leptin受體Ob Rb，leptin通過作用于Ob Rb而抑制胰島素分泌［23］。胰島素原基因的表達(dá)是胰島素生物合成的第一步，而leptin可通過抑制胰腺β細(xì)胞表達(dá)胰島素原 mRNA而減少胰島素分泌。Leptin可誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的人胰島釋放 IL-1，從而使β細(xì)胞表達(dá)IL-1Ra減少，IL-1/IL-1 Ra比值增加，導(dǎo)致β細(xì)胞功能損傷［24］。2.2.5 一氧化氮(NO):TNF-α、IL-1等細(xì)胞因子一部分是通過產(chǎn)生過多高濃度的NO介導(dǎo)的，因而高濃度NO是β細(xì)胞損傷的終末效應(yīng)因子。N0還可減少胰島的血液供給，加重β細(xì)胞損傷。將人胰島與TNF-α、IL-1等細(xì)胞因子預(yù)處理，可誘導(dǎo)NO形成，并抑制葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌(GSIS)。而一氧化氮合酶(NOS)抑制劑NG-單甲-L-精氨酸，可減少NO的產(chǎn)生并逆轉(zhuǎn)受抑制的GSIS。

2.2.6 核因子 κB(NF-κB):NF-κB是一種蛋白質(zhì)分子，廣泛存在于細(xì)胞中，具有多向性調(diào)節(jié)作用，參與細(xì)胞的信號(hào)傳遞和基因的誘導(dǎo)表達(dá)。通過 NF-κB抑制蛋白(IκB)激酶(IKK)-IκBNF-κB通路，水楊酸類可減輕胰島素抵抗及炎性反應(yīng)。正常情況下，NF-κB在細(xì)胞漿中與 IκB結(jié)合，處于失活狀態(tài)。IKK活化后通過催化IκB Ser32/Ser36殘基磷酸化，使相鄰賴氨酸殘基泛素化，IκB降解，使NF-κB進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，并與基因啟動(dòng)子的相應(yīng)位點(diǎn)結(jié)合，達(dá)到調(diào)節(jié)炎性因子及炎癥相關(guān)物質(zhì)的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白合成的作用?？梢姡琋F-κB是炎癥信號(hào)傳遞和基因表達(dá)的關(guān)鍵因子。IKK是IRS和胰島素受體的絲氨酸磷酸化激酶，可使IRS307位的絲氨酸磷酸化，從而減少IRS與胰島素受體的結(jié)合，使胰島素信號(hào)經(jīng)IRS/磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)通路下傳受阻，蛋白激酶B(PKB/Akt)、3-磷酸肌醇依賴的蛋白激酶(PDK)活性下降，GLUT-4跨膜轉(zhuǎn)位減少、糖原合成減少。可見，IKK是將IR和炎癥聯(lián)系起來的重要中間物質(zhì)，水楊酸鹽類正是通過抑制 IKK活性而改善RI、減輕炎性反應(yīng)，降低血糖的。此外，體外實(shí)驗(yàn)已發(fā)現(xiàn)可使IRS的絲氨酸磷酸化的激酶至少有8種，其中6種可被TNF-α激活。水楊酸鹽可減少TNF-α的生成，減弱 TNF-α對(duì)其中6種激酶的激活作用，從而減輕 IR［25］。

2.3 IR IR是指外周組織(骨骼肌、脂肪和肝臟)對(duì)胰島素的敏感性降低，表現(xiàn)為外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用障礙。即正常劑量的胰島素產(chǎn)生低于正常生物學(xué)效應(yīng)的一種狀態(tài)。機(jī)制目前仍不十分清楚。應(yīng)激情況下IR的發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，可能由受體前、受體和受體后功能障礙三部分組成的。

正常情況下，在細(xì)胞膜上，胰島素與其受體結(jié)合，激活細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體GLUT-4，將葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，完成葡萄糖的氧化過程。在應(yīng)激狀態(tài)下，通過胰島素介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的各種分子的磷酸化過程發(fā)生障礙，使相應(yīng)的GLUT-4功能下降，導(dǎo)致葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)障礙。細(xì)胞內(nèi)糖原合成障礙是IR的另外一種表現(xiàn)形式。另外，細(xì)胞因子和反向調(diào)節(jié)激素亦可以導(dǎo)致IR。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，糖皮質(zhì)激素和AD均可抑制胰島素受體，改變受體后信號(hào)，造成葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，導(dǎo)致外周胰島素抵抗［26］。

Gao等［27］的研究證實(shí)，經(jīng) Toll樣受體(LTR4)以及 TNF-α和IL-1，IKK可被內(nèi)毒素可激活。IKK是色氨酸激酶，可調(diào)節(jié)NF-κB的活性，NF-κB是一種核轉(zhuǎn)錄因子，與幾乎所有前炎性介質(zhì)基因的激活密切相關(guān)。在NF-κB激活前，NF-κB與抑制劑κB(I-κB)結(jié)合在一起，形成了NF-κB的胞液定位。通過IKK復(fù)合體的I-κB色氨酸磷酸化，可使I-κB的降解、NF-κB發(fā)生核移位。通過IKK的IRS-I和I-κB色氨酸磷酸化可以部分解釋前炎性介質(zhì)級(jí)聯(lián)激活后的IR現(xiàn)象［28］。

1 Falciglia I.Causes and consequences of hyperglycemia in critical illness.Curr Opin Clin Nutr Metab Care，2007，10:498-503.

2 Van den Berghe G，Wouter P，Weekers F，et al.Intensive insulin therapy in critically ill patients.N Eng JMed，2001，345:1359-1367.

3 Mc Cowen KC，Malhotra A，Bistrian BR.Stress-induced hyperglycemia.Crit Care Clin，2001，17:107-124.

4 Bone RC，Balk RA，Cerra FB，et al.Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis，The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee.American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine.Chest，1992，101:1644-1655.

5 Levy MM，F(xiàn)ink MP，Marshall JC，et al.2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS international sepsis definitions conference.Crit Care Med，2003，31:1250-1256.

6 Elan J，Laurel AO，Michael D，et al.The impact of hyperglycemia on patients with severe brain injury.Trauma，2005，59:47-50.

7 王軍平，趙景宏，粟永萍.糖皮質(zhì)激素受體調(diào)控與創(chuàng)傷應(yīng)激紊亂關(guān)系的研究進(jìn)展.中華創(chuàng)傷雜志，2001，17:508-510.

8 安友仲，祝學(xué)光，杜如昱，等.創(chuàng)傷后早期神經(jīng)內(nèi)分泌改變與應(yīng)激性高血糖.中華臨床營養(yǎng)雜志，1998，6:55-58.

9 Dunger D，Yuen K，Ong K.Insulin-like growth factor I and impaired glucose tolerance.Horm Res，2004，62(Suppl 1):101-107.

10 Montori VM，Bistrian BR，McMahon MM.Hyperglycemia in acutely ill patients.JAMA，2002，288:2167-2169.

11 Waclllin G，Augstein P，Schroder D，et al.IL-1lbeta，IFN2gamma and TNFalpha increase vulnerabihtv of pancreatic beta cells to autoimmune destruction.JAutoimmun，2003，20:303-312.

12 Withers DJ，Gutierrez JS，Towery H，et al.Disruption of IRS-2 causes type 2 diabetes in mice.Nature，1998，391:900-904.

13 Maedler K，Sergeev P，Ris F，etal.Glucose-induced beta cell production of IL-1beta contributes to glucotoxicity in human pancreatic islets.JChn Invest，2002，110:851-860.

14 Hotamisigil GS，Peraldi P，Budavari A，et al.IRS-1-mediated inhibition of insulin receptor Tyrosine kinase activity in TNF-alpha and obesity-induced insulin resistance.Science，2003，271:665-668.

15 Paz K，Hemi R，Leroith D，et al.A molecular basis for insulin resistance.JBiol Chem，2001，272:29911-29916.

16 Katsuki A，Sumida V，Murashima S，etal.Serum levels of tumor necrosis factor-alpha are increased in obese patients with noninsulin-dependent diabetesmellitus.JClin Endoninol Metab，2000，83:859-862.

17 Stephens JM，Lee J，Pilch PF.TNF-α induce insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes is accompanied by a loss of insulin receptor substrate-1 and GLUT4 expression withouta loss of insulin receptormediated signal trasduction.JBiol Chem，2004，7:971-976.

18 Roden M，Price TB，Perseghin G，et al.Mechanism of free fatty acid-induced insulin resistance in humans.J Chin Invest，1999，97:2859-2865.

19 Hotamisligil GS，Spiegelman BM.Tumor necrosis factor alpha a key on ponent of the obesity-diabetes link.Diabetes，2004，43:1271-1278.

20 Maedler K，Sergeev P，Ris F，etal.Glucose-induced beta cell production ofIL-1beta contributes to glucotoxicity in human pancreatic islets.JChn Invest，2002，110:851-860.

21 Elrick LJ，Dochtrey K.Phosphorylation-dependent nucleocytoplasmic shuttling of pancreatic duodenal homeobox-1.Diabetes，2001，50:2244-2252.

22 Sandoval DA，Davis SN.Leptin:metabolic control and regulation.JDiabetes Complications，2003，17:108-113.

23 Seufert J，Kiefer TJ，Leech CA，etal.Leptin suppression of insulin secretion and gene expression in human pancreatic islets:implications for the develop-ment of adipogenic diabetesmellitus.JClin Endocrinol Metab，1999，84:670-676.

24 Maedler K，Sergeev P，Ehses JA，et al.Leptin modulates beta cell expression of IL-l receptor antagonist and release of IL-lbeta in human islets.Proc Natl Acad Sci USA，2004，101:8138-8143.

25 Dragomir E，Tircol M，Manduteanu I，et al.Aspirin and PPAR2alpha activators inhibitmonocyte chemoattractant protein-l expression induced by high glucose concentration in human endothelial cells.Vascul Pharmacol，2006，44:440-449.

26 Dinitriadis G，Leighton B，Parry-Billings M，et al.Effects of glucocorticoid excess on the sensitivity of glucose transport and metabolism to insulin in rat skeletalmuscle.Biochem J，1997，321:707-712.

27 Gao Z，Hwang D，Bataille F，et al.Serine phosphorylation of insulin receptor substrate 1 by inhibior kappa B kinase complex.JBiol Chem，2002，277:48115-48121.

28 Marik PE，Raghavan M.Stress-hyperglycemia，insulin and iimmunomodulation in sepsis.Intensive Care Med，2004，30:748-756.