畢長(zhǎng)富 張克榮 董 浩 王麗艷 王 卓 尚 海

(河北省秦皇島市山海關(guān)人民醫(yī)院外二科，河北 山海關(guān) 066200)

膀胱癌診斷治療的新進(jìn)展

畢長(zhǎng)富 張克榮1董 浩 王麗艷 王 卓 尚 海

(河北省秦皇島市山海關(guān)人民醫(yī)院外二科，河北 山海關(guān) 066200)

膀胱腫瘤;診斷;治療;綜述

世界范圍內(nèi)，膀胱癌發(fā)病率居常見腫瘤的第 9位，病死率居第13位［1］。考慮到膀胱癌的監(jiān)視隨訪方案及大部分患者相對(duì)較長(zhǎng)的生存時(shí)間，膀胱癌患者平均治療費(fèi)用居常見腫瘤的前列［2］。作為一個(gè)顯著的公共健康問題，簡(jiǎn)要回顧近年來對(duì)不同分期膀胱癌在診斷治療方面的新進(jìn)展如下。

1 診斷

傳統(tǒng)白光膀胱鏡對(duì)尿路上皮的直接觀察依然是膀胱癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。近年，熒光膀胱鏡檢查被廣泛用于臨床研究以期提高膀胱癌診斷的敏感性。多個(gè)前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)證明熒光膀胱鏡可提高膀胱癌，尤其是Ta期腫瘤及原位癌(CIS)的檢出率［3-5］。對(duì)分別接受熒光鏡和白光鏡監(jiān)視切除的T1期腫瘤患者組進(jìn)行隨訪分析，結(jié)果顯示前者的8年無復(fù)發(fā)生存率顯著優(yōu)于后者(80%vs 52%，P＜ 0.025)［6］?；谶@些令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)，熒光膀胱鏡可能成為手術(shù)室中的常用裝備。在膀胱癌的診斷和隨訪監(jiān)視過程中，尿細(xì)胞學(xué)檢查依然扮演著重要角色。研究表明，尿細(xì)胞學(xué)檢查具有極高的特異性和較高的敏感性，尤其對(duì)低分級(jí)腫瘤，但也會(huì)受到觀察者主觀因素的影響。尿瘤細(xì)胞仍是當(dāng)前膀胱癌診斷及隨訪復(fù)查的標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)志物。UroVysion和人核基質(zhì)蛋白22(NMP-22)已被美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。近期一項(xiàng)薈萃分析顯示，熒光原位雜交(FISH)檢測(cè)UroVysion的表達(dá)對(duì)膀胱癌診斷的敏感性和特異性可以達(dá)到72%和83%［7］。將FISH檢測(cè)陽性而膀胱鏡或尿瘤細(xì)胞檢查陰性的患者，定義為“預(yù)想陽性”。Sarosdy等［8］發(fā)現(xiàn)在3～16個(gè)月的隨訪期內(nèi)，42%的預(yù)想陽性患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，而只有19%的FISH檢測(cè)陰性患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。

2 表淺性膀胱癌的治療

絕大多數(shù)的膀胱癌在最初診斷時(shí)是非肌層浸潤(rùn)性的，腫瘤或局限于黏膜層(Ta和CIS期)或侵及固有膜層而未侵及肌層(T1期)。Ta期腫瘤，尤其低分級(jí)Ta期腫瘤，隨時(shí)間發(fā)生進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)很低，大多數(shù)患者的治療僅限于腫瘤的切除和隨訪觀察。典型隨訪方案是每3個(gè)月進(jìn)行1次膀胱鏡檢查。近期1項(xiàng)研究，利用膀胱鏡每6個(gè)月對(duì)表淺性低分級(jí)腫瘤電灼1次，取得了較理想的長(zhǎng)期腫瘤控制結(jié)果［9］。

盡管T1期腫瘤被歸為表淺性腫瘤，但它們隨時(shí)間發(fā)生進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)高。因此，這些患者常需要輔助性膀胱腔內(nèi)治療，甚至在初始的經(jīng)尿道切除術(shù)(TUR)以后對(duì)某些高風(fēng)險(xiǎn)患者行根治性膀胱切除術(shù)。如何區(qū)分高危進(jìn)展并最終死于該病的患者和膀胱腔內(nèi)輔助治療能夠有效控制的患者，依然是一項(xiàng)主要挑戰(zhàn)。越來越多的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具被提出，以協(xié)助臨床醫(yī)生依據(jù)患者的不同風(fēng)險(xiǎn)水平制定相應(yīng)的治療方案［10］。但目前，尚無一項(xiàng)預(yù)測(cè)工具被充分驗(yàn)證有效并常規(guī)應(yīng)用。

在T1期患者，如果切除標(biāo)本未包含肌層，應(yīng)該再次TUR進(jìn)行分期。部分原因在于，有研究發(fā)現(xiàn)大約25%的患者再次TUR后會(huì)升期至cT2期［11-12］。另外，幾項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)結(jié)果表明，對(duì)T1期患者行再次TUR會(huì)取得更好的治療效果［13］。鑒于有相當(dāng)數(shù)量腫瘤未被完全切除或腫瘤分期過低，有學(xué)者建議常規(guī)行再次TUR不管最初切除標(biāo)本是否含有肌層［14-15］。對(duì)于殘余T1或更高分期腫瘤的患者應(yīng)考慮行根治性膀胱切除術(shù)，而對(duì)于無T1期腫瘤殘余的患者可考慮給予膀胱腔內(nèi)治療［13］。

絲裂霉素C(Mitomycin C，MMC)是美國(guó)最常用的膀胱腔內(nèi)灌注化療藥，最新的美國(guó)泌尿外科協(xié)會(huì)(AUA)指南中，推薦表淺性膀胱癌術(shù)后即刻灌MMC。有研究表明，與單用 TUR比，圍手術(shù)期用MMC 40 mg溶于蒸餾水40 mL灌注膀胱，可將5年復(fù)發(fā)率降低15%［12］。低風(fēng)險(xiǎn)患者(低分級(jí) Ta期)可按前述的方案進(jìn)行隨訪。對(duì)于高危表淺性腫瘤(CIS，T1，高分級(jí) Ta，多發(fā)，＞3 cm腫瘤)強(qiáng)烈建議行輔助性膀胱腔內(nèi)治療。在美國(guó)，高危表淺性疾病最常用的腔內(nèi)治療藥物是卡介苗(BCG)。對(duì)于CIS而言，BCG灌注效果優(yōu)于膀胱腔內(nèi)化療藥物灌注，但對(duì)乳頭狀腫瘤而言，尚沒有定論。BCG或MMC維持灌注治療可以有效減少膀胱癌的復(fù)發(fā)，但由于BCG維持灌注所累計(jì)的局部毒性，很多患者不能耐受2～3年的完整灌注方案。

幾項(xiàng)研究使用新的藥物和包括BCG的聯(lián)合用藥試圖延遲腫瘤的復(fù)發(fā)與進(jìn)展，但結(jié)果并不明確。最近一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究證明，口服干酪乳桿菌聯(lián)合膀胱腔內(nèi)灌注表柔比星，與單用膀胱灌注表柔比星相比，術(shù)后3年復(fù)發(fā)率明顯降低(分別為74.0%和59.9%，P=0.023)［16］。膀胱腔內(nèi)灌注吉西他濱和多西他賽的Ⅰ及Ⅱ期研究，取得了令人鼓舞的結(jié)果［17-18］;然而，這些藥物的最終臨床應(yīng)用還有待進(jìn)一步研究。盡管我們當(dāng)前使用的膀胱灌注藥物具有相當(dāng)?shù)寞熜?，但仍有許多患者復(fù)發(fā)或進(jìn)展為浸潤(rùn)性癌。我們需要繼續(xù)研究發(fā)現(xiàn)新的化療藥物，增強(qiáng)現(xiàn)有藥物的效果，以降低腫瘤的復(fù)發(fā)及進(jìn)展。

3 肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的手術(shù)治療

根治性膀胱切除術(shù)加雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)清掃仍然是肌層浸潤(rùn)性膀胱癌治療的金標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)局限性病變患者，長(zhǎng)期無病生存率可以達(dá)到70%［19］。有研究顯示，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者在根治性膀胱切除術(shù)加雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)清掃后，5年無復(fù)發(fā)生存率可以達(dá)到30%。最佳的淋巴結(jié)清掃范圍仍沒有定論，但至少頭側(cè)應(yīng)達(dá)到髂總動(dòng)脈分叉水平。大部分學(xué)者認(rèn)為應(yīng)高達(dá)主動(dòng)脈分叉甚或腸系膜下動(dòng)脈水平并包括骶前淋巴結(jié)群［20］。膀胱根治性切除術(shù)的最佳時(shí)機(jī)尚無定論，然而大部分學(xué)者認(rèn)為應(yīng)在確診后的3個(gè)月內(nèi)進(jìn)行手術(shù)，等待時(shí)間超過3個(gè)月會(huì)影響治療效果［21］。越來越多的醫(yī)生開始嘗試微創(chuàng)手術(shù)，如腹腔鏡膀胱根治性切除(LRC)和機(jī)器人輔助膀胱根治性切除(RARC)。前瞻性非隨機(jī)研究證明微創(chuàng)膀胱切除術(shù)可以減少失血量，降低輸血率，縮短住院時(shí)間，加快腸道功能的恢復(fù)［22］。最近一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)微創(chuàng)手術(shù)可取得與開放手術(shù)相當(dāng)?shù)闹衅谥委熜Ч?3］。但仍需進(jìn)行更長(zhǎng)的隨訪研究，以評(píng)估微創(chuàng)手術(shù)的真正效果。

最近研究報(bào)道術(shù)中保留部分或全部前列腺、精囊及輸精管，有助于保留性功能和改善新膀胱的尿控。研究結(jié)果證明，82% ～95%的患者保留性功能，日間和夜間的尿控率達(dá)到80% ～97%和31% ～95%［24］。另有研究表明膀胱根治切除患者中，48%存在隱匿前列腺癌，33%存在前列腺尿路上皮癌［25］。因此，盡管功能結(jié)果良好，保留前列腺的膀胱切除術(shù)在腫瘤治療效果方面還是讓人擔(dān)心。對(duì)于身體條件較差或不愿意接受膀胱切除術(shù)的浸潤(rùn)性膀胱癌患者，可采用保留膀胱策略。盡管有研究顯示了可接受的腫瘤控制效果，尚無隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較根治性膀胱切除術(shù)與保留膀胱術(shù)式在浸潤(rùn)性膀胱癌治療的優(yōu)劣［26-27］。在這一問題有結(jié)果之前，患者應(yīng)該謹(jǐn)慎考慮保留膀胱的治療策略。

4 新輔助和輔助化療

浸潤(rùn)性膀胱癌患者在根治術(shù)后，大約50%會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。新輔助化療和輔助化療的目的在于改善高危浸潤(rùn)性膀胱癌的治療效果。薈萃分析顯示術(shù)前接受MVAC方案的新輔助化療與單獨(dú)手術(shù)相比，生存率可提高5.0% ～6.5%［28］。因此，良好的Ⅰ級(jí)證據(jù)支持使用順鉑為基礎(chǔ)的新輔助化療加膀胱根治性切除治療肌層浸潤(rùn)性膀胱癌。但也有研究者認(rèn)為，全身化療更應(yīng)該在術(shù)后用于高風(fēng)險(xiǎn)患者。對(duì)于輔助化療前瞻性研究的薈萃分析顯示，術(shù)后輔助化療可提高患者的生存率［29］，但受樣本量的限制，這一分析結(jié)果并不足以支持常規(guī)應(yīng)用輔助化療。

5 轉(zhuǎn)移性膀胱癌治療

經(jīng)典的MVAC方案是轉(zhuǎn)移性移行細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。因具有與MVAC相似的反應(yīng)率，且毒副作用較小，吉西他賓和順鉑(GC)方案已成為實(shí)際上的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［30］。以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案不適用于腎功能不全(肌酐清除率 ＜60 mL/min)、身體狀態(tài)差和高齡的患者。對(duì)這些患者，以卡鉑為基礎(chǔ)的化療方案因毒副作用較少而被應(yīng)用，但是療效可能會(huì)差一些。

在最近幾年隨著我們對(duì)腫瘤生物學(xué)認(rèn)識(shí)的增加，分子靶向治療越來越引起人們的興趣。Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在評(píng)估血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)受體、表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)和酪氨酸激酶抑制劑(TKI)通路單獨(dú)作為治療標(biāo)靶或與標(biāo)準(zhǔn)化療藥物聯(lián)合應(yīng)用的可行性和有效性［31］，初步結(jié)果令人鼓舞。

結(jié) 語 隨著新技術(shù)的發(fā)展，膀胱癌的診斷和治療會(huì)不斷進(jìn)展。膀胱鏡檢查伴活組織檢查和尿細(xì)胞學(xué)檢查是膀胱癌診斷和隨訪監(jiān)視的基礎(chǔ)。關(guān)于尿液中腫瘤標(biāo)記物的研究在不斷進(jìn)行中。對(duì)表淺性膀胱癌的腔內(nèi)灌注治療不斷改進(jìn)，新型藥物正在測(cè)試中。BCG灌注仍是高分級(jí)表淺性癌尤其CIS的標(biāo)準(zhǔn)治療。根治性膀胱切除加徹底的盆腔淋巴結(jié)清掃仍是肌層浸潤(rùn)性癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。包括腹腔鏡和機(jī)器人輔助腹腔鏡在內(nèi)的微創(chuàng)手術(shù)日益引發(fā)人們的興趣，可以減少住院時(shí)間和出血量，并具有開放手術(shù)相似的腫瘤控制效果。保留前列腺的膀胱切除術(shù)應(yīng)慎用，因?yàn)槭中g(shù)效果會(huì)遜于標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式。關(guān)于常規(guī)使用新輔助化療或?qū)Ω呶；颊哌x擇性使用輔助化療仍然爭(zhēng)議不斷，這一問題有希望通過前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)而回答。膀胱癌的靶向治療亦在不斷探索中前行。我們需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)和臨床研究，加深對(duì)膀胱癌的認(rèn)識(shí)并拓展其治療選擇。

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R730.4;R730.5;R737.14

A

1002-2619(2011)12-1899-03

1 河北省秦皇島市山海關(guān)人民醫(yī)院心內(nèi)科，河北 北海關(guān) 066200

畢長(zhǎng)富(1963—)，男，主治醫(yī)師。從事外科臨床工作。

2011-10-25)