王成秀 李樹廷

(山東省濱州市人民醫(yī)院 山東濱州 256610)

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)為妊娠期特有疾病，常發(fā)生于妊娠中晚期。臨床上以皮膚瘙癢、實驗室檢查以血生化指標(biāo)異常和病程上以臨床表現(xiàn)及血生化異常指標(biāo)在產(chǎn)后迅速消失或恢復(fù)正常為特征。ICP對母親無明顯不良影響，其主要危害是引起早產(chǎn)、胎兒窘迫、胎死宮內(nèi)等，增加圍生兒病率及病死率，現(xiàn)已列為高危妊娠。

1 病因

ICP的病因尚未完全闡明，目前主認(rèn)為主要與遺傳、內(nèi)分泌激素、免疫及環(huán)境等因素有關(guān)。單一學(xué)說均無法圓滿解釋ICP的發(fā)病機(jī)制，很可能是多因素共同作用的結(jié)果。

2 診斷

Reyes[1]總結(jié)出較公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:①妊娠期間皮膚瘙癢是突出的癥狀。②肝功能試驗血清轉(zhuǎn)氨酶輕到中度升高(2～10倍)，特征性的指標(biāo)是血清膽汁酸濃度顯著升高，可達(dá)正常值的10～100倍，且在出現(xiàn)皮膚瘙癢與其他實驗室指標(biāo)改變前已升高。③黃疸患者血清TBil及DBil升高，但TBil波動在20～85μmol/L，如TBil＞170μmol/L則可排出ICP。④妊娠是皮膚瘙癢、黃疸及生物化學(xué)指標(biāo)異常的惟一原因。⑤患者無劇烈嘔吐、食欲不振、衰弱、精神異?；虺鲅Y狀及腎功能衰竭表現(xiàn)，如出現(xiàn)上述癥狀則應(yīng)考慮其他疾病。⑥所有癥狀、體征及生物化學(xué)指標(biāo)異常在分娩后迅速消退。

Glantz等[2]發(fā)現(xiàn)膽汁酸≥40μmol/L時圍生兒不良結(jié)局明顯增加，建議將膽汁酸≥40μmol/L者劃分為重型ICP。還發(fā)現(xiàn)如果母血清膽汁酸低于40μmol/L則病情較輕且不增加胎兒不良結(jié)局風(fēng)險，這一發(fā)現(xiàn)為大量臨床試驗所證實[3～5]。

3 治療

ICP的治療目的是緩解瘙癢癥狀、恢復(fù)正常的肝功能、降低血膽酸濃度，從而降低因高膽汁酸血癥所致的早產(chǎn)、胎兒窘迫、死胎的發(fā)生率，改善產(chǎn)科結(jié)局。

3.1 監(jiān)護(hù) 監(jiān)測病情變化，包括癥狀、體征，血清膽汁酸、轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素及白/球蛋白水平、凝血功能等。1～2周評價1次病情，評價肝臟損害的嚴(yán)重程度。監(jiān)測子宮收縮;連續(xù)胎動計數(shù)、胎心率電子監(jiān)護(hù)，加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù)。一般共識認(rèn)為，胎兒監(jiān)護(hù)不能防止死胎發(fā)生[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，孕36周進(jìn)行羊膜鏡檢查評估羊水顏色及胎兒健康狀況可獲得良好胎兒和新生兒結(jié)局[7]，但此方法具有侵襲性。

3.2 藥物治療

3.2.1 熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)。目前，臨床上常用UDCA治療ICP，療效明確，其作用機(jī)制尚不清楚?？赡芘c以下有關(guān):①通過抗細(xì)胞凋亡、抗氧化應(yīng)激發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用。②轉(zhuǎn)錄水平及蛋白質(zhì)合成水平提高BSEP的表達(dá)，增加膽汁酸分泌;通過Nrf2轉(zhuǎn)錄途徑增加Mrp依賴的膽汁酸排泄。③促進(jìn)胎兒體內(nèi)的初級膽汁酸和結(jié)合性膽紅素向母體排出，并可能誘導(dǎo)胎兒肝膽系統(tǒng)的成熟，增加膽酸在胎糞中的排泄。④降低孕激素硫化代謝產(chǎn)物。⑤免疫調(diào)節(jié)作用。⑥改善心肌功能。Brzozowska等報道[8]應(yīng)用 UDCA750mg/24h，療程15 天，可使大部分膽汁淤積生化指標(biāo)恢復(fù)正常。Glantz等[9]發(fā)現(xiàn)，每天給予UDCA1000mg，治療3周后能降低血清膽紅素水平，但僅能使ICP重度患者的瘙癢癥狀及膽汁酸水平得到顯著改善，而瘙癢改善是與尿中孕酮硫代產(chǎn)物水平下降有關(guān)。Baglivo等[10]的臨床對照試驗發(fā)現(xiàn)，使用UDCA治療的ICP患者以及健康孕婦的膽汁酸中主要成分是鵝去氧膽酸，而未進(jìn)行治療的ICP患者的膽汁酸中主要成分則是膽酸;健康孕婦的新生兒及UDCA治療的ICP患者的新生兒的膽汁酸成分也都主要是鵝去氧膽酸，而未治療的ICP患者的新生兒膽汁酸中的主要成分卻是膽酸。說明UDCA能使ICP患者的膽汁酸成分比例恢復(fù)正常。應(yīng)用大劑量UDCA(每天1500～2 000mg)治療ICP，患者血清、羊水及臍血中的鵝去氧膽酸及膽酸水平會顯著下降。Glantz等[11]的隨機(jī)安慰劑對照試驗比較了UDCA和地塞米松的療效，結(jié)果顯示無論病情輕重程度如何，UDCA組谷丙轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素顯著降低，優(yōu)于地塞米松組，而且對血清膽汁酸大于40μmol/L的重度ICP患者在改善瘙癢癥狀、降低膽汁酸方面療效顯著。迄今尚無UDCA對胎兒發(fā)病率及病死率影響的報道，但已顯示UDCA治療能夠降低臍帶血、羊水、初乳中膽汁酸水平。ICP患者胎糞中膽汁酸水平大大提高，UDCA治療對其無影響[3]。UDCA被美國FDA列為妊娠期B類藥物，可治療妊娠中晚期ICP，未有研究報道UDCA對母親或胎兒有明顯不良反應(yīng)，可作為ICP孕婦的首選用藥。用法:450～1 000mg，分2～3次服用，每個療程2～3周。

3.2.2 S－ 腺苷蛋氨酸(S－Adenosyl－L －methionine，SAMe)。商品名思美泰，是一種參與磷脂酰膽堿合成的重要甲基供體，其影響肝細(xì)胞組成和膜流動性并因此影響對激素代謝物的膽汁排泄。鼠動物實驗中它逆轉(zhuǎn)雌激素誘發(fā)的膽汁流損害。在有ICP病史的雌激素誘發(fā)的膽汁淤積婦女中，SAMe可防止炔雌醇誘發(fā)的AST/ALT、膽汁酸和膽紅素升高。Roncaglia等[12]的對照試驗顯示，UDCA熊降低血清膽汁酸及其他肝生化異常優(yōu)于SAMe，二者緩解瘙癢療效相同。Nicastri等的隨機(jī)安慰劑對照試驗顯示，聯(lián)合應(yīng)用UDCA與SAMe在緩解瘙癢、改善生化指標(biāo)方面優(yōu)于二者之一單獨用藥。Binder等[13]的前瞻性隨機(jī)對照研究顯示，UDCA(750mg/d)組和SAMe(1 000mg/d，靜滴)均使瘙癢緩解，二者聯(lián)合用藥與單用UDCA比較在緩解瘙癢方面效果未增強(qiáng)。SAMe長期靜脈應(yīng)用可出現(xiàn)周圍靜脈刺激，未見其他嚴(yán)重母兒不良反應(yīng)報道。用法:1 000～2 000mg/d，口服或靜脈滴注，根據(jù)病情治療10～30d。

3.2.3 地塞米松(dexamethazone，DX)。通過減少胎兒腎上腺雌激素前體硫酸脫氫表雄酮分泌而抑制胎盤雌激素合成。一項早期小樣本研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)地塞米松治療后所有患者血清雌三醇和雌二醇水平下降，癥狀改善，停藥后癥狀及肝功異常未復(fù)發(fā)，但后來的許多研究并不支持這一結(jié)果[14]。地塞米松主要應(yīng)用于促進(jìn)胎兒肺成熟，但其易于通過胎盤、動物及人類資料表明重復(fù)大劑量用藥與出生體重降低及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常相關(guān)。用法:(9～12)mg/d，分3～4次口服，7～10d后減量，每2～3天減去原藥量的1/3，共用14天為1個療程。

3.2.4 消膽胺(cholestyramine)。消膽胺是一種陰離子交換樹脂，通過結(jié)合腸道中膽汁酸在發(fā)揮作用，從而抑制腸肝循環(huán)增加糞便膽汁酸的排泄。已經(jīng)有幾項研究表明消膽胺能有效減輕ICP瘙癢，但對血膽汁酸水平及其他膽汁淤積生化指標(biāo)無影響。而且它減少腸道脂溶性維生素吸收，減低維生素K血水平，增加孕婦及胎兒出血風(fēng)險，因此不再推薦作為ICP治療的一線藥物。用法:8～16g/d，分2～3次口服。

3.2.5 苯巴比妥。是一種酶誘導(dǎo)劑，可促使肝細(xì)胞微粒體與葡萄糖醛酸結(jié)合，增強(qiáng)肝臟清除膽紅素的能力，使血中膽紅素下降:它還可增加膽小管膽汁酸分泌的速度，并通過改變膽固醇－7α－水解酶的活性，以影響膽汁酸的生成;還增強(qiáng)肝細(xì)胞膜表面Na+－K+－ATP酶的活性;從而緩解ICP患者的瘙癢癥狀，并減輕黃疸，但對其他生化指標(biāo)改變不明顯。另外，在分娩前應(yīng)用有引起新生兒呼吸窘迫的危險。用法:0.03g/d，持續(xù)2～3周。

3.2.6 其他。瓜爾豆膠是一種與消膽胺作用類似的膳食纖維。有研究報道，應(yīng)用瓜爾豆膠治療ICP對血清膽汁酸或膽紅素?zé)o影響，僅使瘙癢評分輕微降低。隨后的隨機(jī)對照試驗顯示，其改善瘙癢或降低血膽汁酸不比安慰劑更有效。一項研究顯示9例口服活性炭ICP患者中，7例血清膽汁酸降低，但癥狀無改善。含2%薄荷醇的冷霜(aqueous cream)可緩解瘙癢，但不能改善生化異常。由于ICP減少膽汁酸的腸肝循環(huán)，繼而引起回腸末端吸收減少而使脂溶性維生素吸收障礙，因此臨床?？诜S生素K預(yù)防胎兒及孕婦產(chǎn)中或產(chǎn)后出血。

3.3 適時終止妊娠 ICP唯一的治愈方法為終止妊娠。目前ICP孕婦終止妊娠的時機(jī)和方式無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但明確的是在確定胎肺成熟的前提下終止妊娠可明顯改善胎兒預(yù)后。一般認(rèn)為ICP孕婦應(yīng)在孕37～38周終止妊娠，在ICP病情嚴(yán)重治療無效時，也有學(xué)者認(rèn)為只要胎肺成熟可在孕34～36周終止妊娠[15]。就分娩方式而言，目前各學(xué)者就對ICP患者應(yīng)采取剖宮產(chǎn)或陰道分娩終止妊娠尚無統(tǒng)一意見。同時也有學(xué)者認(rèn)為，對ICP的過度干預(yù)可導(dǎo)致剖宮產(chǎn)率及其相伴隨的并發(fā)癥發(fā)生率的升高，這也是在臨床干預(yù)降低胎兒不良預(yù)后時要權(quán)衡考慮的。故對ICP孕婦終止妊娠的時機(jī)和方式應(yīng)根據(jù)病例的具體情況具體分析而定。

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