劉國(guó)艷

(天津市北辰醫(yī)院麻醉科 天津北辰 300400)

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)是術(shù)后常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，表現(xiàn)為手術(shù)麻醉后數(shù)天至數(shù)周出現(xiàn)記憶力、注意力、社會(huì)適應(yīng)能力下降，語(yǔ)言理解力的受損，甚至還能發(fā)展為永久性的認(rèn)知障礙(阿爾茨海默病或癡呆)，喪失獨(dú)立生活的能力，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量［1，2］。早在 1955年，Bedford就發(fā)現(xiàn)外科患者術(shù)后發(fā)生了POCD。20世紀(jì)90年代，國(guó)際術(shù)后認(rèn)知功能障礙研究(international study of postoperative cognitive dysfunction，ISPOCD)成立，針對(duì)POCD進(jìn)行一系列多中心的流行病學(xué)調(diào)查和基礎(chǔ)研究。近年來國(guó)內(nèi)也陸續(xù)開展了對(duì)POCD的研究，逐漸在該新興領(lǐng)域內(nèi)與國(guó)際接軌。

1 發(fā)病機(jī)制

目前POCD發(fā)病機(jī)制尚未清楚，一般認(rèn)為，POCD是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化的基礎(chǔ)上，由手術(shù)和麻醉、多種因素聯(lián)合誘發(fā)或加重的神經(jīng)功能退行性改變，涉及中樞神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫3大系統(tǒng)的紊亂［3，4］。

1．1 神經(jīng)元損害年齡增加引起皮質(zhì)萎縮，大腦神經(jīng)元數(shù)目減少，體積縮小，樹突和突觸數(shù)目減少;星形細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞增生，被激活時(shí)產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，抑制神經(jīng)元的長(zhǎng)時(shí)程電位，干擾認(rèn)知功能，臨床表現(xiàn)為記憶力和學(xué)習(xí)能力下降，并可能引起精神疾?。?］。

1．2 中樞神經(jīng)遞質(zhì)的穩(wěn)態(tài)失調(diào) 乙酰膽堿是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要神經(jīng)遞質(zhì)之一，參與注意、記憶和睡眠過程，對(duì)代謝性和毒性侵害高度敏感。隨年齡增加，中樞膽堿能活性標(biāo)志物顯著減少。這在阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)患者尤為明顯。其發(fā)病的高危因素恰與阿爾茨海默病(AD)的病因類似。因此，許多學(xué)者認(rèn)為POCD與AD之間的發(fā)病機(jī)制可能存在“最后共同通路”，甚至有學(xué)者提出是否可以把POCD患者看作是AD患者。近來研究正逐漸證實(shí)這一猜想［2，5］。目前認(rèn)為，術(shù)前存在膽堿能系統(tǒng)功能降低和下丘腦－垂體－腎上腺軸功能紊亂傾向的患者，在手術(shù)麻醉后更易出現(xiàn)認(rèn)知功能損害［6，7］。

1．3 神經(jīng)元可塑性受抑 老年患者海馬神經(jīng)元損害或激素受體數(shù)目減少可導(dǎo)致腎上腺分泌激素的負(fù)反饋機(jī)制減弱，也與認(rèn)知功能損害相關(guān)［7］。

2 影響因素

2．1 年齡 老齡是POCD的主要危險(xiǎn)因素和長(zhǎng)期因素。流行病學(xué)顯示，在年齡分布上POCD主要集中于65歲以上的患者。一項(xiàng)大樣本研究發(fā)現(xiàn)［6，8］，1218例非心臟手術(shù)的老齡患者中，術(shù)后7天和術(shù)后99天的POCD發(fā)生率分別為25．8%和9．9%，差異有顯著性;另外，術(shù)后7天的POCD與多因素相關(guān)，而術(shù)后99天的POCD僅與年齡有關(guān)。另有一項(xiàng)前瞻性研究認(rèn)為［7，9］，年齡越大，POCD的發(fā)生率越高，POCD持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，遠(yuǎn)期恢復(fù)效果越差。這可能是老年人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能儲(chǔ)備下降，手術(shù)、創(chuàng)傷、應(yīng)激等情況導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)的代謝障礙和神經(jīng)遞質(zhì)功能損害。

2．2 手術(shù) 不同類型手術(shù)的POCD發(fā)病率差異很大，文獻(xiàn)報(bào)告POCD的發(fā)病率心臟手術(shù)后為28% ～100%，非心臟手術(shù)為7%～26%。Newman等［1，7］研究 261 例成人冠狀動(dòng)脈搭橋患者術(shù)前、術(shù)后、出院前、出院后6周、6個(gè)月及5年的認(rèn)知功能，發(fā)現(xiàn)出院時(shí)POCD發(fā)生率高達(dá)53%，6個(gè)月后降至24%，5年后完成隨訪的172例患者(66%)中，42%的患者整體認(rèn)知功能測(cè)試結(jié)果低于其基礎(chǔ)值。分析認(rèn)為，長(zhǎng)期認(rèn)知功能減退發(fā)生的可能性受到高齡、較低的教育程度、較高的基礎(chǔ)評(píng)分影響。

心肺分流(cardiopulmonary bypass，CPB)曾被認(rèn)為是POCD的主要致病因素之一。然而，近期越來越多的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)不停跳心臟手術(shù)與心肺分流下心臟手術(shù)對(duì)神經(jīng)心理學(xué)有著相似的影響［2，7，9］。在研究中發(fā)現(xiàn)非體外循環(huán)不停跳冠脈搭橋術(shù)(OPCAB)后和傳統(tǒng)體外循環(huán)冠脈搭橋術(shù)(CCAB)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率沒有顯著差異。

Moiler［8，11］等研究了1218例全麻下接受非心臟大手術(shù)的老年患者，總結(jié)出認(rèn)知功能障礙發(fā)病率術(shù)后l周為25．8%，術(shù)后3個(gè)月為9．9%，明顯高于非手術(shù)對(duì)照組在同樣時(shí)間間隔后的認(rèn)知功能障礙發(fā)病率(分別為3．4%和2．8%)。國(guó)內(nèi)報(bào)道POCD發(fā)病率不一，有29．6%，也有40．5%，這主要和樣本量大小以及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不一有關(guān)。近年來中年患者術(shù)后POCD也有報(bào)道，有研究者通過神經(jīng)心理測(cè)試和Z－score分析等，對(duì)中年患者(40～60歲)POCD發(fā)病率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)術(shù)后l周POCD發(fā)病率為19．2%和對(duì)照4．0%，有顯著差異，而在術(shù)后3個(gè)月，兩組無明顯差異［9，10，12］。

2．3 麻醉方式 目前尚無確切證據(jù)表明全身麻醉比區(qū)域麻醉更易引 POCD。Rasmussen 等［6，11，13］研究 438 例老年患者后發(fā)現(xiàn)，術(shù)后7天局麻組轉(zhuǎn)歸更好，全麻組的POCD發(fā)生率雖高于局麻組，但兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;而術(shù)后3個(gè)月兩組的POCD發(fā)生率無差異。長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)后6個(gè)月全麻組和局麻組意識(shí)均改善，且無組間差異。故全麻與長(zhǎng)期POCD沒有明確關(guān)系，但區(qū)域麻醉可降低術(shù)后早期POCD發(fā)病率。

Anwer等［7，14，15］對(duì)成年人和老年人在整形或泌尿手術(shù)時(shí)采用全麻或局部麻醉(包括硬膜外阻滯或脊麻)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)雖然術(shù)后l天和3天在成年人或老年局部麻醉患者中認(rèn)知功能和術(shù)前水平相比沒有顯著變化。但是在老年全麻患者中認(rèn)知功能在術(shù)后1天明顯減退，盡管在術(shù)后3天時(shí)有所恢復(fù)，但仍明顯低于術(shù)前水平。結(jié)果表明，在老年患者中全麻是發(fā)生早期POCD的很有意義的1個(gè)危險(xiǎn)因素。POCD在這些患者術(shù)后能持續(xù)3天，在保持較好的術(shù)后神經(jīng)心理功能方面局部麻醉比全麻更有利于老年患者。也有其他研究發(fā)現(xiàn)，老年患者在全麻或局部麻醉后3個(gè)月認(rèn)知障礙的發(fā)病率沒有顯著差異。提示全麻似乎和長(zhǎng)期POCD沒有因果關(guān)系。但局部麻醉可能減少術(shù)后病死率和早期POCD發(fā)病率。

2．4 麻醉藥物 一般認(rèn)為，揮發(fā)性麻醉藥干擾長(zhǎng)時(shí)程記憶的形成，抑制中樞膽堿能系統(tǒng)，并影響認(rèn)知功能。Rohan等［14，15］研究了行小手術(shù)的老年人，單純吸入七氟烷的患者15例中有7例術(shù)后24h發(fā)生了POCD，而對(duì)照組15例中僅l例出現(xiàn)POCD。即使在極低濃度下，吸入麻醉藥對(duì)認(rèn)知功能仍有影響。但新近研究發(fā)現(xiàn)［16，18］，異氟烷可能通過選擇性上調(diào)海馬神經(jīng)元的N一甲基一D－天冬氨酸受體的NR2B亞單位，增強(qiáng)神經(jīng)元的長(zhǎng)時(shí)程電位，從而改善海馬相關(guān)的認(rèn)知功能。

臨床試驗(yàn)證實(shí)，抗膽堿能藥(如阿托品、東莨菪堿和格隆溴銨)與術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙有關(guān)?？鼓憠A能藥物可導(dǎo)致術(shù)后早期劑量相關(guān)性記憶功能損害。隨年齡增長(zhǎng)，機(jī)體對(duì)抗膽堿能藥物的敏感性增加，這可能使老年患者的認(rèn)知功能更易受術(shù)前藥物的影響。術(shù)前抗膽堿能藥物中，東莨菪堿的致遺忘作用最強(qiáng)，阿托品次之，而格隆溴銨不易透過血腦屏障，其抗膽堿能作用主要局限于周圍神經(jīng)系統(tǒng)。早期研究發(fā)現(xiàn)［11，16］，阿托品組術(shù)后出現(xiàn)明顯的短期記憶缺失，而格隆溴銨組術(shù)后無明顯改變。術(shù)前鎮(zhèn)靜藥物如苯二氮卓類可造成術(shù)后短暫的認(rèn)知功能降低。

國(guó)內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)［16～18］，圍術(shù)期給予抗心律失常劑量的利多卡因能改善心肺分流下心臟手術(shù)患者的認(rèn)知功能，顯著降低POCD發(fā)生率。其機(jī)制可能是減少缺血期膜內(nèi)外離子的轉(zhuǎn)移和毒素釋放，降低腦代謝率。利多卡因有望成為臨床常用腦保護(hù)藥物，但其具體機(jī)制、長(zhǎng)期作用和最佳劑量還有待進(jìn)一步研究。GHONEIM等［18，19］認(rèn)為全身麻醉藥不論刺量大與小，均對(duì)老年人的認(rèn)知及記憶有損害，其原因主要是呈多點(diǎn)住性對(duì)中樞膽堿能系統(tǒng)和直接對(duì)腦神經(jīng)記憶蛋白表達(dá)的損害。

2．5 麻醉深度 Farag等［20，22］研究了74例 ＞50歲的手術(shù)患者后發(fā)現(xiàn)，以腦電雙頻指數(shù)為標(biāo)準(zhǔn)，麻醉深度較深組(中位數(shù)50．7)比較淺組(中位數(shù)38．9)術(shù)后認(rèn)知功能恢復(fù)更好。主要表現(xiàn)為信息接收速度更快。研究麻醉深度和POCD的關(guān)系表明，在選擇性手術(shù)過程中麻醉維持期的深度可以影響術(shù)后認(rèn)知功能和行為4～6周，尤其在大多數(shù)手術(shù)過程保持患者略低的BIS對(duì)信息加工速度方面的認(rèn)知功能有好處。據(jù)此認(rèn)為一定深度的麻醉即平均BIS水平39比淺麻醉BIS平均值5l對(duì)術(shù)后4～6周認(rèn)知功能的恢復(fù)較好，尤其在加工信息能力方面。

最近sands等［22］對(duì)225例在麻醉下接受較大非心臟手術(shù)的患者進(jìn)行多元回歸分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)后疼痛和治療用藥與POCD發(fā)病沒有相關(guān)性，但是術(shù)后鎮(zhèn)痛方法卻與POCD發(fā)病顯著相關(guān)，與術(shù)后用自控靜脈鎮(zhèn)痛泵接受術(shù)后鎮(zhèn)痛的患者相比，口服鎮(zhèn)痛藥進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛的患者發(fā)生POCD的風(fēng)險(xiǎn)更低。

2．6 低氧血癥 低氧對(duì)神經(jīng)功能的影響取決于腦缺氧的程度。研究證實(shí)［21］血紅蛋白降低到70 g/L并不影響術(shù)后認(rèn)知功能，但如果降到60 g/L以下則出現(xiàn)明顯影響。缺氧的影響機(jī)制可能是中樞神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)缺氧敏感，缺氧時(shí)遞質(zhì)釋放減少，導(dǎo)致認(rèn)知功能受損。但Casati等［20，22］發(fā)現(xiàn)，術(shù)中使用氧飽和度監(jiān)測(cè)儀對(duì)低氧血癥及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理的患者與未使用氧飽和度監(jiān)測(cè)儀的患者之間，術(shù)后認(rèn)知功能改變的程度無明顯差異，可能因?yàn)槿毖醭潭容^輕微。

2．7 酗酒 乙醇是具有神經(jīng)細(xì)胞毒性的中樞神經(jīng)抑制劑，長(zhǎng)期大量使用能造成中樞谷氨酸能神經(jīng)元和氨酪酸能神經(jīng)元系統(tǒng)突觸間隙神經(jīng)遞質(zhì)數(shù)量和突觸前后受體構(gòu)形改變，導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。研究表明［7，20］，＞55歲的酗酒患者容易發(fā)生 POCD，表現(xiàn)為視空間覺和行動(dòng)力的損害。

2．8 激素 大劑量激素是術(shù)后并發(fā)精神障礙的主要危險(xiǎn)因素之一。近來研究發(fā)現(xiàn)［3，21］，糖皮質(zhì)激素能影響認(rèn)知功能并導(dǎo)致膽堿能神經(jīng)易損。而雌二醇水平低的老年女性多半可能經(jīng)歷形象記憶等方面認(rèn)知功能衰退，在老年男性也有相似的傾向。提示內(nèi)源性性激素可能在維持老年人認(rèn)知功能方面起著重要的作用。

此外，低教育水平、感染、大量出血、輸血、術(shù)中電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡失調(diào)、酗酒史、精神紊亂等也可能是POCD發(fā)生的相關(guān)因素。

3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

迄今為止，尚缺乏 POCD的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)。Rasmussen等［6，11，20］推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下:①記憶障礙，表現(xiàn)為對(duì)信息的學(xué)習(xí)和回憶能力下降。②決策功能擾亂，如計(jì)劃、組織、次序、抽象等。③注意力擾亂或理解時(shí)信息處理速度受損。④語(yǔ)言障礙，如語(yǔ)言理解、紐詞等。

臨床上評(píng)價(jià)POCD的方法很多，目前主要依靠神經(jīng)心理學(xué)檢查，其中以記憶力測(cè)試最為敏感。常用的方法為簡(jiǎn)明精神狀態(tài)量表(MMSE)。MMSE較早引入國(guó)內(nèi)并經(jīng)過了信度及效度檢測(cè)，一直是國(guó)內(nèi)外最普及、最常用的認(rèn)知功能篩查工具。神經(jīng)行為認(rèn)知狀態(tài)檢查(NCSE)。NCSE是目前普遍公認(rèn)的具有分測(cè)驗(yàn)的靈敏實(shí)用的第2代認(rèn)知篩選量表。NCSE評(píng)估認(rèn)知功能的3個(gè)一般因素(意識(shí)水平、注意力和定向能力)和5個(gè)主要的認(rèn)知功能區(qū)域(語(yǔ)言能力、結(jié)構(gòu)能力、記憶力、計(jì)算能力和推理能力)，操作簡(jiǎn)便，正常人完成整個(gè)測(cè)驗(yàn)僅需要3～5min，患者的依從性較好。NCSE靈敏度高，是一個(gè)可靠的第2代認(rèn)知功能篩查量表，值得臨床推廣使用。此外，NCSE采用功能剖圖反映各種患者不同的認(rèn)知功能損傷的情況，可反映出認(rèn)知功能的動(dòng)態(tài)特征。

4 預(yù)防及治療

由于POCD的發(fā)病機(jī)制尚未清楚，因此尚無控制POCD的有效治療方法，只能從其相關(guān)危險(xiǎn)因素著手，在圍術(shù)期妥善處理和預(yù)防［11，24］。

4．1 POCD基本防治原則 中國(guó)防治認(rèn)知功能障礙專家組達(dá)成的共識(shí)如下:①識(shí)別和控制已知危險(xiǎn)因素，特別是可控的血管性因素。②對(duì)部分病因明確的認(rèn)知功能障礙(如中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或外傷等)進(jìn)行有效治療。術(shù)前進(jìn)行簡(jiǎn)易的認(rèn)知功能檢查，以排除AD等疾病;對(duì)疑有腦部病變或腦栓塞、腦出血者應(yīng)行腦部CT檢查。③注意并發(fā)癥和伴隨疾病的治療。④按照循證醫(yī)學(xué)要求，積極對(duì)癥治療，開展非藥物治療(如心理治療和認(rèn)知行為治療)，加強(qiáng)康復(fù)訓(xùn)練，完善術(shù)前心理支持及術(shù)后隨訪。

4．2 藥物治療 目前改善認(rèn)知功能的藥物主要通過改變大腦皮質(zhì)內(nèi)多巴胺和乙酰膽堿的水平進(jìn)行治療，興奮性氨基酸拮抗劑與鈣拮抗劑也能改善認(rèn)知功能［19，21］。

4．2．1 具有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥物。①擬膽堿藥及膽堿酯酶抑制劑:中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能通路是記憶及認(rèn)知信息處理、存儲(chǔ)中心，增強(qiáng)膽堿能遞質(zhì)系統(tǒng)功能可明顯延緩疾病進(jìn)程、改善臨床癥狀。目前常用藥物有多奈哌齊、利凡斯的明、加蘭他敏等。Amenta等［23］認(rèn)為，提供足夠的膽堿能前體及其他相關(guān)分子，能增加膽堿能物質(zhì)的合成轉(zhuǎn)運(yùn)和釋放，因此可以作為治療認(rèn)知功能障礙的一項(xiàng)新治療方案。②興奮性氨基酸拮抗劑:谷氨酸是與正常記憶和學(xué)習(xí)過程有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)。美金剛可拮抗N一甲基一D－天冬氨酸受體，調(diào)節(jié)谷氨酸的異常水平，同時(shí)可激動(dòng)多巴胺受體，促進(jìn)多巴胺釋放，改善患者的認(rèn)知行為和臨床癥狀。③鈣拮抗劑:鈣拮抗劑有保護(hù)神經(jīng)元作用。尼卡地平、尼莫地平、氟桂嗪、腦益嗪等均為脂溶性，易透過血腦屏障，在腦內(nèi)達(dá)到較高濃度，擴(kuò)張腦血管，增加腦血流，有助于改善認(rèn)知功能，延緩認(rèn)知功能障礙的發(fā)展［8，22］。

4．2．2 臨床常用的其他藥物。麥角堿類通過拮抗腎上腺素作用增加腦血流量及代謝，可能改善患者認(rèn)知能力。吡咯脘類可改善腦微循環(huán)，加強(qiáng)代謝，增加學(xué)習(xí)記憶能力。自由基清除劑通過改善腦血液循環(huán)及氨基酸受體拮抗作用，保護(hù)腦功能，亦可用于癡呆治療，安全性較好，但隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證據(jù)尚不充分。流行病學(xué)資料表明［6，23］，使用非甾體類抗炎藥，如阿司匹林、布洛芬等可降低患病風(fēng)險(xiǎn)，但環(huán)氧酶2抑制劑無明顯臨床療效。雌激素可降低更年期婦女患病風(fēng)險(xiǎn)，延緩病程，改善認(rèn)知功能。但長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性有待證實(shí)。控制血管性危險(xiǎn)因素的藥物有調(diào)脂和抗炎等作用，能減少心腦血管事件，但缺乏治療癡呆的臨床試驗(yàn)［7，24］。

隨著全球老齡化的發(fā)展以及對(duì)生活質(zhì)量要求的提高，預(yù)防和治療POCD，是醫(yī)務(wù)工作者義不容辭的職責(zé)。對(duì)POCD的研究將進(jìn)一步深入，POCD動(dòng)物模型的建立，發(fā)病機(jī)制的闡明及預(yù)警指標(biāo)的選擇將成為未來的研究方向，將為臨床預(yù)防和治療提供更為可靠的依據(jù)。

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