錢玉泉，李 麗，袁岳沙（長(zhǎng)江大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，湖北荊州434000）

支氣管哮喘 （簡(jiǎn)稱哮喘）是由多種細(xì)胞 （如嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等）和細(xì)胞因子參與的氣道慢性炎癥性疾病，以氣道阻塞、氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為特征，具有明顯的遺傳傾向，呈家族聚集性。哮喘與多基因遺傳有關(guān)，同時(shí)受遺傳因素和環(huán)境因素的雙重影響。有研究表明存在有與氣道高反應(yīng)性、IgE調(diào)節(jié)和特應(yīng)性反應(yīng)相關(guān)的基因，這些基因在哮喘的發(fā)病中起著重要作用[1]。而眾多細(xì)胞因子在哮喘中也起著一定作用，如Th1細(xì)胞分泌IL-1、IL-12、IL-18、IFN2C、TNF2B等參與細(xì)胞免疫應(yīng)答，Th2細(xì)胞分泌IL-4、IL-6、IL-10、IL-13等參與體液免疫應(yīng)答[2-3]。下面我們對(duì)近年來有關(guān)IL基因多態(tài)性與哮喘相關(guān)性的研究進(jìn)展做一綜述。

1 IL-1基因多態(tài)性與哮喘

IL-1主要由單核／巨噬細(xì)胞、DC、T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生。IL-1的生物學(xué)作用為：激活淋巴細(xì)胞，促進(jìn)胸腺細(xì)胞、T細(xì)胞的活化、增殖和分化，促進(jìn)B細(xì)胞功能；體內(nèi)誘導(dǎo)發(fā)熱和急性期反應(yīng)，刺激中性粒細(xì)胞產(chǎn)生；誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞活化，增強(qiáng)白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞間粘附[2]。

IL-1受體拮抗劑 （IL-1ra）是炎性IL-1特異性的的抑制因子，又稱IL-1受體拮抗蛋白。IL-1ra基因 （Il1rn）位于過敏原誘導(dǎo)的支氣管高反應(yīng)性-1基因 （Abhr1）附近。Ramadas等[4]比較了A／J（哮喘易感）和C3H／HeJ（哮喘抵抗）小鼠的基因序列以及評(píng)估作為對(duì)過敏原的應(yīng)答而產(chǎn)生的種特異性RNA和蛋白質(zhì)的量，從而以此評(píng)估了小鼠模型中Il1rn的作用。發(fā)現(xiàn)了A／J and C3H／HeJ小鼠Il1rn基因中沒有功能的序列變異性。Il1rn基因mRNA和蛋白質(zhì)被暴露在兩個(gè)種族的卵清蛋白所誘導(dǎo)，但是在早期時(shí)間點(diǎn)在A／J小鼠中程度更大。Ramadas等的研究結(jié)果并不支持Il1rn是QTL Abhr1的敏感基因，但是mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)模式表明了多個(gè)IL-1復(fù)合基因在變態(tài)反應(yīng)性炎癥的早期階段扮演著重要的角色。在這中間，Il1f9基因應(yīng)該繼續(xù)被深入研究，因?yàn)橛性絹碓蕉嗟年P(guān)于它IL-1樣作用的證據(jù)，以及基因和mRNA表達(dá)在我們的研究中所呈現(xiàn)出來的的差異性暗示了它在炎癥早期的作用。

2 IL-4基因多態(tài)性與哮喘

IL-4主要由Th2細(xì)胞產(chǎn)生，其他T細(xì)胞亞群、雙陽(yáng)性胸腺細(xì)胞、激活的肥大細(xì)胞及嗜堿粒細(xì)胞等也能產(chǎn)生。IL-4主要的生物學(xué)作用為：促進(jìn)B細(xì)胞表達(dá)MHC？類抗原及抗原提成作用；使靜止B細(xì)胞表達(dá)FcER，并促進(jìn)活化的B細(xì)胞分泌IgE與IgG1；促進(jìn)IgG向IgE的類型轉(zhuǎn)換以自分泌的方式促進(jìn)Th2細(xì)胞分化，但抑制Th1增殖及其應(yīng)答[2]。

IL-4基因位于常染色體5p31233區(qū)，是一個(gè)多功能基因。徐輝等[5]應(yīng)用Meta分析探討了中國(guó)人群IL-4受體Q576R多態(tài)性與支氣管哮喘易感性的關(guān)系，結(jié)果顯示：中國(guó)人群IL-4受體基因Q576R多態(tài)性的QR、RR基因型和等位基因576R與支氣管哮喘易感性增加有關(guān)聯(lián)，而QQ基因型可能是哮喘的低危因素。張林媛等[6]采用病例對(duì)照研究方法，探討了IL-4基因多態(tài)性與兒童哮喘的關(guān)系，結(jié)果顯示：IL-4C-590T多態(tài)可引起總IgE水平增加，也促進(jìn)抗原誘導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)，正是相似的作用使得兩種因素同時(shí)存在時(shí)，發(fā)生了正向交互作用增加了哮喘的患病風(fēng)險(xiǎn)，由此可知IL-4C-590T多態(tài)性與兒童哮喘患病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。李煒等人[7]在IL-4內(nèi)含子3VNTR基因多態(tài)性與兒童哮喘的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)：小兒哮喘與IL-4內(nèi)含子3VNTR基因型多態(tài)性及等位基因頻率相關(guān)。哮喘組IL-4VNTR等位基因RP1的頻率較正常的對(duì)照兒童組IL-4VNTR等位基因RP1高，可能等位基因RP1調(diào)控IL-4的表達(dá)，使IL-4在體液的水平升高，而參與了哮喘的發(fā)生。這些結(jié)果還需要更大的樣本量來進(jìn)一步證實(shí)。孫珺等[8]在IL-4R基因E375A、C406R、Q576R多態(tài)性與哈爾濱地區(qū)兒童哮喘發(fā)生的相關(guān)性的研究中發(fā)現(xiàn)：IL-4R基因E375A，Q576R位點(diǎn)多態(tài)性可能與哈爾濱地區(qū)兒童哮喘發(fā)生無直接相關(guān)性。C406R位點(diǎn)有必要作進(jìn)一步研究。鄧日強(qiáng)等[9]在IL-4RA基因Arg551Gln多態(tài)性與支氣管哮喘的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)：IL-4RA鏈Arg551Gln基因多態(tài)性是影響哮喘發(fā)病的重要因素。金紀(jì)偉等[10]也發(fā)現(xiàn)IL-4RArg551Gln（rs1801275）位的多態(tài)性可能與中國(guó)皖南地區(qū)漢族哮喘有相關(guān)性。在IFN-γ與IL-4基因多態(tài)性與兒童哮喘易感性及外周血IFN-γ、IL-4和IgE的關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)：IL-4基因-33TT和-589TT基因型可能為兒童哮喘的易感基因型，-33位點(diǎn)多態(tài)性與IL-4表達(dá)水平相關(guān)[11]。Berce等[12]研究了IL-4受體Q551R基因多態(tài)性與斯洛維尼亞非特異性哮喘兒童的關(guān)系，結(jié)果顯示：IL-4RA Q551R單核苷酸多態(tài)性與斯洛維尼亞兒童的非特異性哮喘顯著關(guān)聯(lián)。對(duì)IL-4基因多態(tài)性與哮喘的研究結(jié)果不盡相同，主要原因可能與環(huán)境、種族和基因間的相互作用有關(guān)。這也正說明了遺傳背景對(duì)哮喘的影響。

3 IL-6基因多態(tài)性與哮喘

IL-6主要由T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等產(chǎn)生，作為一種多功能細(xì)胞因子，是炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)的重要介質(zhì)。IL-6的生物學(xué)作用有：刺激細(xì)胞生長(zhǎng)；促進(jìn)細(xì)胞分化；加速肝細(xì)胞急性期蛋白的合成；抑制M1髓樣白血病細(xì)胞系的生長(zhǎng)，促進(jìn)其成熟和分化；抑制黑素瘤、乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)[2]。

人IL-6基因位于第7號(hào)染色體，全長(zhǎng)5kb，含4個(gè)內(nèi)含子、5個(gè)外顯子，理論上IL-6啟動(dòng)子區(qū)的任何多態(tài)性都有可能改變基因的結(jié)合序列，增強(qiáng)或減弱基因的表達(dá)調(diào)控，影響到個(gè)體對(duì)IL-6相關(guān)性疾病的易感性。在一些病理生理狀態(tài)下，IL-6的參與伴隨有其等位基因的變異[13]。紀(jì)霞等[13]對(duì)青島地區(qū)過敏性哮喘患者IL-6基因啟動(dòng)子區(qū)域的單核苷酸多態(tài)位點(diǎn)-634C／G進(jìn)行的多態(tài)性研究未發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)多態(tài)性與哮喘的發(fā)生存在相關(guān)性，但攜帶GG、CG、CC基因型個(gè)體哮喘患病風(fēng)險(xiǎn)依次遞增 （P＝0.041，OR＝1.307，95%CI：1.011～1.691），這與先前的一些研究報(bào)道有所不同。因此，要確切了解IL-6基因多態(tài)性與哮喘的相關(guān)性，還需今后在不同地區(qū)、不同民族擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。Settin等[14]的研究結(jié)果表明IL-6-174G／C基因多態(tài)性可以被認(rèn)為是埃及兒童支氣管哮喘易感性和嚴(yán)重性的重要基因標(biāo)記。

4 IL-10基因多態(tài)性與哮喘

IL-10主要由Th2細(xì)胞產(chǎn)生，還可來源于Th0細(xì)胞、某些Th1細(xì)胞、單核-吞噬細(xì)胞、B細(xì)胞淋巴瘤、肥大細(xì)胞及角質(zhì)細(xì)胞等。主要的生物學(xué)作用為抑制巨噬細(xì)胞的抗原提呈功能；抑制多種促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生；抑制絲裂原和抗CD3抗體誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖；促進(jìn)B細(xì)胞增殖分化及抗體產(chǎn)生；抑制Th1細(xì)胞應(yīng)答；與IL-3或IL-4協(xié)同促進(jìn)肥大細(xì)胞增殖；作為IL-2、IL-4和IL-7的共刺激因子，促進(jìn)未成熟和成熟胸腺細(xì)胞生長(zhǎng)；特異性趨化CD8＋T細(xì)胞，但抑制CD4＋T細(xì)胞趨化作用；間接抑制NK細(xì)胞活性[2]。

人的IL-10的基因位于1號(hào)染色體，IL-10啟動(dòng)子區(qū)的-1082A／G、-819T／C和-592A／C多態(tài)性不僅影響IL-10自身的產(chǎn)生，而且與哮喘有關(guān)。楊學(xué)習(xí)等[15]研究了IL-10基因三個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（rs1800896、rs3024496和rs3024492）與哮喘遺傳易感性的相關(guān)性，結(jié)果顯示：在IL-10三個(gè)單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)中，rs1800896與哮喘的易感性顯著相關(guān)，而rs3024492和rs3024496與哮喘的易感性不相關(guān)。Movahedi等[16]在對(duì)伊朗60名哮喘患者和140名對(duì)照組的研究中發(fā)現(xiàn)：哮喘患者IL-10（-1082）AA （p＝0.0001），IL-10 （-1082）GG （p＝0.01），IL-10 （-819）CC （p＝ 0.001）和IL-10 （-819）TT （p＝0.01）顯著比對(duì)照組低，IL-10ACC單體型的頻率也顯著比正常人低。

5 IL-12基因多態(tài)性與哮喘

IL-12主要由B細(xì)胞產(chǎn)生，也可由T細(xì)胞產(chǎn)生。IL-12主要的生物學(xué)作用為：與IL-2協(xié)同誘導(dǎo)CTL的分化，促進(jìn)同種異體CTL反應(yīng)；刺激PHA活化CD3＋T細(xì)胞 （包括CD4＋和CD8＋）增殖；協(xié)同IL-2誘導(dǎo)CD56＋NK細(xì)胞增殖以及LAK細(xì)胞產(chǎn)生，促進(jìn)ADCC功能，NKSF釋放，誘導(dǎo)CD56、CD2、CD11a、IL-2R、TNFR （CD120b）、LFA-1和ICAM-1等分子的表達(dá)；促進(jìn)B細(xì)胞Ig產(chǎn)生和Ig類型轉(zhuǎn)換，由IgM轉(zhuǎn)為IgG，抑制IL-4誘導(dǎo)B細(xì)胞IgE合成[2]。

IL-12-1188位點(diǎn)有A與C兩種等位基因，馬雨霞等[17]的研究發(fā)現(xiàn)IL-12-1188（A／C）的等位基因分布頻率在哮喘組與健康對(duì)照組之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且發(fā)現(xiàn)在IL-12-1188位點(diǎn)發(fā)生頻率較低的等位基因C和發(fā)生頻率較高的基因A在哮喘組和健康對(duì)照組之間分布的差異也存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)果表明IL-12-1188（A／C）的基因多態(tài)性與中國(guó)北方成人哮喘的發(fā)生有關(guān)，并且該位點(diǎn)的基因多態(tài)性可引起血清總IgE水平及蛋白表達(dá)水平的變化。

6 IL-13基因多態(tài)性與哮喘

人的IL-13主要由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，小鼠則僅由Th2型細(xì)胞產(chǎn)生。IL-13的主要生物學(xué)作用為：趨化單核細(xì)胞，延長(zhǎng)單核細(xì)胞在體外存活時(shí)間，抑制LPS誘導(dǎo)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α等炎癥因子產(chǎn)生；協(xié)同抗IgM活化B細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)和上調(diào)B細(xì)胞MHCⅡ類抗原、CD23和CD72的表達(dá)，誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生IgM、IgG和IgE；誘導(dǎo)大顆粒淋巴細(xì)胞 （LGL）產(chǎn)生IFN-γ，并可與IL-2協(xié)同刺激LGL產(chǎn)生IFN-γ，因而在誘導(dǎo)LAK活性以及Th1型細(xì)胞免疫中可能有重要作用[2]。

IL-13位于人染色體5p23231，此區(qū)也是IgE的易感區(qū)。董曉燕等[18]在IL-13基因多態(tài)性與RSV感染后嬰幼兒喘息及哮喘關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)：IL-13Arg110Gln位點(diǎn)G→A變異與RSV感染后嬰幼兒喘息發(fā)生和哮喘發(fā)病相關(guān)，兩者在該位點(diǎn)上可能存在相似的遺傳基礎(chǔ)。楊利芳等[19]在白細(xì)胞介素13基因Arg 144Gln多態(tài)性與小兒哮喘的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)：IL-13基因第4外顯子Arg 144Gln多態(tài)性和哮喘的發(fā)生具有相關(guān)性。馮丹[20]在哮喘患者及其一級(jí)親屬IL-13基因多態(tài)性的研究中發(fā)現(xiàn)：IL-13 2044A／G突變與哮喘顯著相關(guān)，IL-13 2044A／G可能是黑龍江地區(qū)哮喘的一個(gè)易感基因。

7 IL-18基因多態(tài)性與哮喘

IL-18主要由巨噬細(xì)胞和IL-1超家族的其他細(xì)胞產(chǎn)生，是近來發(fā)現(xiàn)的一種新的細(xì)胞因子。大多數(shù)研究結(jié)果認(rèn)為該因子能降低氣道高反應(yīng)性，對(duì)哮喘氣道炎癥中的嗜酸性粒細(xì)胞也有重要調(diào)節(jié)作用[2]。

楊慧等[21]在IL-18啟動(dòng)子區(qū)基因多態(tài)性與江西漢族人群哮喘的關(guān)系的研究中未檢出中國(guó)江西漢族人群中IL-18基因啟動(dòng)子1，-137G等位基因和過敏性哮喘有關(guān)，而檢出IL-18-137C等位基因與江西漢族人群哮喘合并過敏性鼻炎有關(guān)，IL-18-607C／A、-137G／C基因多態(tài)性頻率分布在哮喘合并過敏性鼻炎和哮喘不合并過敏性鼻炎患者中不同，提示IL-18可能在哮喘和過敏性鼻炎發(fā)病機(jī)制中所起的作用不同。丁鈺等[22]在血清IL-18水平與過敏性哮喘關(guān)系的研究中對(duì)IL-18編碼基因-607C／A、-137G／C多態(tài)性的分析結(jié)果表明：兩個(gè)位點(diǎn)基因型頻率和等位基因頻率在哮喘組和對(duì)照組之間差異均無顯著意義，未得出IL-18編碼基因-607C／A、-137G／C多態(tài)性與過敏性哮喘相關(guān)的結(jié)論；同時(shí)對(duì)不同基因型間血清IL-18的水平進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，也未得出基因多態(tài)性可影響IL-18血清水平的結(jié)論，推測(cè)可能與樣本大小、種族差異、地域差異以及遺傳因素和環(huán)境因素之間存在著復(fù)雜的相互作用等原因有關(guān)。

8 IL-27基因多態(tài)性與哮喘

IL-27主要由APC活化早期產(chǎn)生。IL-27生物學(xué)作用為：促進(jìn)初始CD4＋T細(xì)胞增殖；協(xié)同IL-12誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ；促進(jìn)NK細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ[2]。

Chae等[23]研究了人類IL-27基因多態(tài)性與韓國(guó)哮喘患者的關(guān)系，他們鑒定了IL-27的四個(gè)單核苷酸多態(tài)性：g.-964A＞ G，g.2905T＞ G，g.4603G＞A 和g.4730T＞C。最終結(jié)果顯示IL-27p28的g.-964A＞G的基因多態(tài)性與哮喘易感性有關(guān)，IgE的超表達(dá)和嗜伊紅細(xì)胞的積聚很有可能是哮喘發(fā)展的后期影響。

綜上所述，白介素基因多態(tài)性與哮喘之間有一定的相關(guān)性，通過這些研究我們可以為哮喘的診斷和治療開辟更為廣闊的路徑；揭示白介素基因影響哮喘發(fā)病的階段和具體環(huán)節(jié)；確定哮喘易感個(gè)體，以便及早進(jìn)行預(yù)防；提供早期診斷方法，以便盡早對(duì)哮喘患者進(jìn)行干預(yù)；確定哮喘患者基因異常的藥物調(diào)節(jié)以及不同個(gè)體對(duì)藥物反應(yīng)的差異性；亦可為臨床基因治療和合理用藥提供明確的理論依據(jù)。

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