4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲?；┻拎ず铣傻那鍧嵐に?/h1>
2011-03-19 03:44孫志忠侯艷君
黑龍江大學(xué)工程學(xué)報(bào) 2011年4期
孫 超，孫志忠，侯艷君
（黑龍江大學(xué)化學(xué)化工與材料學(xué)院，哈爾濱150080）
0 前 言
4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲?；┻拎な呛铣伤骼悄岬闹匾虚g體［1－3］，索拉非尼 （sorafenib）是由拜耳和ONYX公司共同研制的一種新穎的二芳基尿素，化學(xué)名4－｛4－［3－（4－氯－3－三氟甲基－苯基）－酰脲］－苯氧基｝－吡啶－2－羧酸甲胺，臨床前研究和臨床試驗(yàn)提示其有廣泛的抗腫瘤作用［4］。索拉非尼是首個口服多激酶抑制劑，作用于多個靶點(diǎn)，對多種腫瘤細(xì)胞有抑制作用。索拉非尼既能直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，又能通過抑制血管新生，達(dá)到腫瘤饑餓療法的目的［5］。2005年12月20日被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期腎細(xì)胞癌，2006年11月30日在中國上市［6］。該藥主要治療腎癌，并對肝癌、非小細(xì)胞肺癌以及黑色素瘤等也有療效。
4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲?；┻拎さ慕Y(jié)構(gòu)與二苯醚類似，所以其合成方法也與二苯醚類化合物類似，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道該化合物的合成方法主要有兩種：①經(jīng)典的Williamson合成法［3］，采用非質(zhì)子極性溶劑N，N－二甲基甲酰胺 （DMF）為反應(yīng)溶劑，雖然能得到較高的產(chǎn)率 （87%），但其后處理較為繁瑣，并用到大量的有機(jī)溶劑，且溶劑不易回收；②相轉(zhuǎn)移催化法［1－2］，但此方法產(chǎn)率不高 （72%）。近年來，作為綠色溶劑，離子液體在有機(jī)合成中的應(yīng)用已經(jīng)成為一個研究熱點(diǎn)，其具有蒸汽壓極低、熱穩(wěn)定性高、液態(tài)范圍寬、對無機(jī)鹽溶解性好等獨(dú)特的性質(zhì)，是良好的綠色溶劑［7－8］。目前研究的各類離子液體中以烷基取代的咪唑類離子液體為最多，在這其中親水性離子液體［BMIM］［BF4］（1－丁基－3－甲基咪唑四氟硼酸鹽）和疏水性離子液體［BMIM］［BF6］（1－丁基－3－甲基咪唑六氟硼酸鹽）的研究和應(yīng)用較為常見［9］。它們具有其他離子液體不可比擬的優(yōu)點(diǎn)，如對空氣、水穩(wěn)定，有較寬的液態(tài)溫度范圍，低配位能力等。據(jù)文獻(xiàn)［10］報(bào)道，離子液體［BMIM］［BF6］可替代DMF、DMSO等極性溶劑用于Williamson反應(yīng)制備取代二苯醚，同時該離子液體具有良好的可循環(huán)使用性能。固在4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲?；┻拎さ暮铣芍幸腚x子液體作為溶劑，有很好應(yīng)用前景，可使此合成工藝清潔化，有利于節(jié)能減排，保護(hù)環(huán)境。
1 實(shí)驗(yàn)部分
1.1 試劑和儀器
所用藥品均為未經(jīng)處理的化學(xué)純商品試劑，N－甲基－（4－氯－2－吡啶基）甲酰胺按文獻(xiàn) ［1］自制，所用離子液體按文獻(xiàn)［11］自制，Bruker 400 MHz核磁共振譜儀；WRR型數(shù)字熔點(diǎn)測定儀（上海精密儀器有限公司）；SHIMADZD GC－14C氣相色譜儀；SHIMADZD SCL－10A液相色譜儀。
1.2 以離子液體［BMIM］［BF4］作為綠色溶劑制備4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲?；┻拎?/h3>
4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲?；┻拎さ暮铣陕肪€見圖1。
圖1 4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲?；┻拎さ暮铣陕肪€Fig.1 Synthesis route of［4－（4－Aminophenoxy）（2－pyridyl）］－N－methylcarboxamide
在100mL三口瓶中加入對氨基苯酚（1.9g，10mmol）、NaOH（0.42g，11mmol），N2保護(hù)下加入10mL離子液體［BMIM］［BF4］，室溫下攪拌2h，加入無水K2CO3（0.83g，6mmol），N－甲基－（4－氯－2－吡啶基）甲酰胺（1.7g，10mmol）加熱至75℃反應(yīng)4h，TLC檢測反應(yīng)完全，冷卻至室溫，投入100mL水中，攪拌，過濾，得粗產(chǎn)品，固體在甲苯中重結(jié)晶，得深棕色產(chǎn)品 （2.2g，89%）HPLC純度：98.99%。
1H NMR（400MHz，DMSO－d6）δ：8.73（d，J＝4.7Hz，1H，－NHCH3），8.45（d，J＝5.6Hz，1H，aromatic），7.35（d，J＝2.6Hz，1H，aromatic），7.07（dd，J＝5.6，2.6Hz，1H，aromatic），6.87（d，J＝8.7Hz，4H，aromatic），6.65（d，J＝8.7Hz，2H，－NH2），2.79（d，J＝4.9Hz，3H，－NHCH3）。
1.3 離子液體的回收
上述濾液蒸餾除水，加入100mL CH2Cl2，過濾，濾液用5mL去離子水洗滌數(shù)次，至洗滌水用硝酸銀檢驗(yàn)無鹵素離子，濃縮除去CH2Cl2，得離子液體減壓干燥備用。
2 結(jié)果與討論
2.1 離子液體種類對反應(yīng)的影響
據(jù)報(bào)道［11］取代二苯醚的合成多采用咪唑型離子液體作為溶劑，本文選取最為常見的兩種咪唑型離子液體［BMIM］［BF4］和［BMIM］［BF6］及與之結(jié)構(gòu)相似的兩種離子液體［EMIM］ ［BF4］（1－乙基－3－甲基咪唑四氟硼酸鹽）和 ［EMIM］［BF6］（1－乙基－3－甲基咪唑六氟硼酸鹽）共計(jì)4種離子液體作為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)條件為：反應(yīng)溫度85℃，投料量：10mmol對氨基苯酚，11mmol氫氧化鈉，10mmol N－甲基－（4－氯－2－吡啶基）甲酰胺，6mmol無水碳酸鉀，10mL離子液體，反應(yīng)時間6h下進(jìn)行試驗(yàn)，考察不同的離子液體對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。
表1 離子液體種類對4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲酰基）吡啶合成的影響Table 1 Effect of the different type of ionic liquid on yield of［4－（4－Aminophenoxy）（2－pyridyl）］－N－methylcarboxamide
由表1可見，此醚化反應(yīng)在［BMIM］［BF4］和［EMIM］［BF4］親水性的離子液體中反應(yīng)效果良好，而在［BMIM］［BF6］和［EMIM］［BF6］疏水性的離子液體幾乎得不到產(chǎn)品，試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，對氨基苯酚及NaOH在［BMIM］［BF6］、［EMIM］［BF6］中幾乎不溶，仍然成固體狀態(tài)，故其無法成鹽，導(dǎo)致得不到產(chǎn)品，而在［BMIM］［BF4］，［EMIM］［BF4］中，它們能很好的溶解，擴(kuò)散，成鹽效果良好。在［EMIM］［BF4］較［BMIM］［BF4］的產(chǎn)率下降，原因可能為： ［EMIM］［BF4］較［BMIM］［BF4］的黏度大，影響了反應(yīng)物的擴(kuò)散及攪拌的均勻性，使得反應(yīng)物不能充分接觸，導(dǎo)致產(chǎn)率下降。
2.2 溫度對4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲?；┻拎ず铣傻挠绊?/h3>
本反應(yīng)的機(jī)理仍為Williamson反應(yīng)的機(jī)理，故反應(yīng)溫度為較關(guān)鍵的因素，首先考察反應(yīng)溫度對此醚化反應(yīng)的影響，反應(yīng)條件：以 ［BMIM］［BF4］為反應(yīng)溶劑，10mmol對氨基苯酚，11 mmol氫氧化鈉，10mmol N－甲基－（4－氯－2－吡啶基）甲酰胺，6mmol無水碳酸鉀，10mL離子液體，反應(yīng)6h。結(jié)果見表2。
表2 溫度對4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲酰基）吡啶合成的影響Table 2 Effect of reaction temperature on yield of［4－（4－Aminophenoxy）（2－pyridyl）］－N－methylcarboxamide
由表2可見，以離子液體［BMIM］［BF4］為綠色溶劑，反應(yīng)溫度對此醚化反應(yīng)的影響較大，反應(yīng)溫度低于50℃時不反應(yīng)，當(dāng)反應(yīng)溫度升到65℃左右時，有產(chǎn)物生成，但產(chǎn)率不高，當(dāng)反應(yīng)溫度到達(dá)75℃左右時，產(chǎn)率達(dá)到最大，繼續(xù)升高溫度產(chǎn)率并沒有明顯的提高，但當(dāng)反應(yīng)溫度高于110℃時，反應(yīng)體系中有焦油狀物質(zhì)生成，可能是溫度過高使得部分物質(zhì)碳化，發(fā)生許多復(fù)雜的副反應(yīng)，導(dǎo)致得不到產(chǎn)品。與文獻(xiàn) ［3］比較，此方法降低了反應(yīng)溫度10℃左右。
2.3 反應(yīng)時間對4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲?；┻拎ず铣傻挠绊?/h3>
考察反應(yīng)時間對此反應(yīng)的影響，反應(yīng)條件：以［BMIM］［BF4］為反應(yīng)溶劑，10mmol對氨基苯酚，11mmol氫氧化鈉，10mmol N－甲基－（4－氯－2－吡啶基）甲酰胺，6mmol無水碳酸鉀，10mL離子液體，75℃。結(jié)果見表3。
表3 反應(yīng)時間對4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲?；┻拎ず铣傻挠绊慣able 3 Effect of reaction time on yield of［4－（4－Aminophenoxy）（2－pyridyl）］－N－methylcarboxamide
由表3可見，在離子液體［BMIM］［BF4］中反應(yīng)，隨著反應(yīng)時間的增加，產(chǎn)物的產(chǎn)率逐漸提高，在4h左右反應(yīng)可達(dá)到最大產(chǎn)率，較文獻(xiàn) ［3］縮短了2h，若繼續(xù)延長反應(yīng)時間，產(chǎn)率反而下降，且產(chǎn)品的顏色也有所加深，反應(yīng)時間過長時，經(jīng)HPLC檢測，有新物質(zhì)峰生成，表明有副反應(yīng)發(fā)生。
2.4 不同堿對4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲?；┻拎ず铣傻挠绊?/h3>
此反應(yīng)為對氨基苯酚先和堿成鹽，然后再在無水K2CO3的催化下成醚，試驗(yàn)考察不同的堿催化劑及堿的用量對反應(yīng)的影響，反應(yīng)條件：以［BMIM］［BF4］為反應(yīng)溶劑，10mmol對氨基苯酚，10mmol N－甲基－（4－氯－2－吡啶基）甲酰胺，10 mL離子液體，75℃，4h。堿的取用量為對氨基苯酚（mol）倍數(shù)，反應(yīng)結(jié)果見表4。
由表4可見，在成鹽用堿的選擇上K2CO3由于堿性不夠，無法與對氨基苯酚成鹽，其羥基的親核性不夠，導(dǎo)致無醚鍵生成，所以得不到產(chǎn)品。而叔丁醇鉀，KOH和NaOH與對氨基苯酚成鹽的效果相近，產(chǎn)率相當(dāng)，考慮到成本問題，以NaOH為成鹽用堿較為理想，堿的用量見表4，為對氨基苯酚的1.1（mol）倍較為適宜。催化用堿僅有無水K2CO3有較好的催化效果，堿性適中，其他堿的效果均非常差，而其用量為對氨基苯酚的0.6倍（mol）為最佳。
表4 不同堿催化劑對反應(yīng)的影響Table 4 Effect of different base kinds and amount on yield of［4－（4－Aminophenoxy）（2－pyridyl）］－N－methylcarboxamide
2.5 離子液體循環(huán)使用性能
離子液體的可循環(huán)使用特性備受矚目，許多研究者對其在合成應(yīng)用時的重復(fù)使用性能進(jìn)行了研究。本次實(shí)驗(yàn)選擇［BMIM］［BF4］為溶劑，經(jīng)減壓干燥后，直接投料進(jìn)行循環(huán)使用。結(jié)果見表5。
表5 離子液體循環(huán)使用性能Table 5 Reusing of the ionic liquid
實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在循環(huán)使用中，離子液體的顏色有變深的現(xiàn)象，去離子水洗滌不能將有色雜質(zhì)完全除去，但這并未影響到反應(yīng)結(jié)果，醚化反應(yīng)產(chǎn)率稍有降低。經(jīng)5次循環(huán)使用，產(chǎn)率基本不變，說明該離子液體的循環(huán)性能良好。
3 結(jié) 論
離子液體具有優(yōu)良的熱穩(wěn)定性和特殊的溶解性能，可以作為綠色溶劑應(yīng)用于制備4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲酰基）吡啶。在最佳工藝條件下，即以［BMIM］［BF4］為反應(yīng)溶劑，對氨基苯酚與氫氧化鈉的摩爾比為1∶1.1，與無水碳酸鉀的摩爾比為1∶0.6，反應(yīng)溫度75℃左右，反應(yīng)時間4 h，產(chǎn)率可以達(dá)到89%，比文獻(xiàn) ［3］值高2%，離子液體至少可循環(huán)使用5次。該工藝比以傳統(tǒng)Williamson法制備4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲?；┻拎さ姆磻?yīng)溫度降低了10℃左右，反應(yīng)時間縮短至4h，且產(chǎn)率略有提高，同時離子液體可以回收并循環(huán)使用，該工藝有利于節(jié)能減排保護(hù)環(huán)境，符合綠色化學(xué)的發(fā)展方向。
［1］趙乘有，陳林捷，許 煦，等.對甲苯磺酸索拉非尼的合成［J］.中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2007，38（9）：614－616.
［2］Loegers M，Gerhring R，Kuhn O，et al.Process for the preparation of 4－｛4－［（｛［4－chloro－3－（trifluoromethyl）－phenyl］amino｝carbonyl）amino］phenoxy｝－N－methylpyridine－2－carboxamide：WO2006034796［P］.2006－04－06.（CA2006，144：369917）
［3］Monahan M.K.，Sibley R.，Natero R.，et al.A scaleable synthesis of BAY 43－9006：A potent Raf kinase inhibitor for the treatment of cancer［J］.Org Process Res Dev.，2002，6（6）：777－781.
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［6］王 彪，梅 丹，葉 葳，等.索拉非尼——首個獲準(zhǔn)上市的多靶點(diǎn)靶向治療藥物 ［J］.中國藥學(xué)雜志，2008，43（18）：1 138－1 140.
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［8］范杰平，曹 婧，孔 濤，等.離子液體的合成、純化及回收方法研究進(jìn)展 ［J］.南昌大學(xué)學(xué)報(bào)：工科版，2009，31（4）：334－338.
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1 實(shí)驗(yàn)部分
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1.2 以離子液體［BMIM］［BF4］作為綠色溶劑制備4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲?；┻拎?/h3>
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圖1 4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲?；┻拎さ暮铣陕肪€Fig.1 Synthesis route of［4－（4－Aminophenoxy）（2－pyridyl）］－N－methylcarboxamide
在100mL三口瓶中加入對氨基苯酚（1.9g，10mmol）、NaOH（0.42g，11mmol），N2保護(hù)下加入10mL離子液體［BMIM］［BF4］，室溫下攪拌2h，加入無水K2CO3（0.83g，6mmol），N－甲基－（4－氯－2－吡啶基）甲酰胺（1.7g，10mmol）加熱至75℃反應(yīng)4h，TLC檢測反應(yīng)完全，冷卻至室溫，投入100mL水中，攪拌，過濾，得粗產(chǎn)品，固體在甲苯中重結(jié)晶，得深棕色產(chǎn)品 （2.2g，89%）HPLC純度：98.99%。
1H NMR（400MHz，DMSO－d6）δ：8.73（d，J＝4.7Hz，1H，－NHCH3），8.45（d，J＝5.6Hz，1H，aromatic），7.35（d，J＝2.6Hz，1H，aromatic），7.07（dd，J＝5.6，2.6Hz，1H，aromatic），6.87（d，J＝8.7Hz，4H，aromatic），6.65（d，J＝8.7Hz，2H，－NH2），2.79（d，J＝4.9Hz，3H，－NHCH3）。
1.3 離子液體的回收
上述濾液蒸餾除水，加入100mL CH2Cl2，過濾，濾液用5mL去離子水洗滌數(shù)次，至洗滌水用硝酸銀檢驗(yàn)無鹵素離子，濃縮除去CH2Cl2，得離子液體減壓干燥備用。
2 結(jié)果與討論
2.1 離子液體種類對反應(yīng)的影響
據(jù)報(bào)道［11］取代二苯醚的合成多采用咪唑型離子液體作為溶劑，本文選取最為常見的兩種咪唑型離子液體［BMIM］［BF4］和［BMIM］［BF6］及與之結(jié)構(gòu)相似的兩種離子液體［EMIM］ ［BF4］（1－乙基－3－甲基咪唑四氟硼酸鹽）和 ［EMIM］［BF6］（1－乙基－3－甲基咪唑六氟硼酸鹽）共計(jì)4種離子液體作為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)條件為：反應(yīng)溫度85℃，投料量：10mmol對氨基苯酚，11mmol氫氧化鈉，10mmol N－甲基－（4－氯－2－吡啶基）甲酰胺，6mmol無水碳酸鉀，10mL離子液體，反應(yīng)時間6h下進(jìn)行試驗(yàn)，考察不同的離子液體對反應(yīng)的影響，結(jié)果見表1。
表1 離子液體種類對4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲酰基）吡啶合成的影響Table 1 Effect of the different type of ionic liquid on yield of［4－（4－Aminophenoxy）（2－pyridyl）］－N－methylcarboxamide
由表1可見，此醚化反應(yīng)在［BMIM］［BF4］和［EMIM］［BF4］親水性的離子液體中反應(yīng)效果良好，而在［BMIM］［BF6］和［EMIM］［BF6］疏水性的離子液體幾乎得不到產(chǎn)品，試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，對氨基苯酚及NaOH在［BMIM］［BF6］、［EMIM］［BF6］中幾乎不溶，仍然成固體狀態(tài)，故其無法成鹽，導(dǎo)致得不到產(chǎn)品，而在［BMIM］［BF4］，［EMIM］［BF4］中，它們能很好的溶解，擴(kuò)散，成鹽效果良好。在［EMIM］［BF4］較［BMIM］［BF4］的產(chǎn)率下降，原因可能為： ［EMIM］［BF4］較［BMIM］［BF4］的黏度大，影響了反應(yīng)物的擴(kuò)散及攪拌的均勻性，使得反應(yīng)物不能充分接觸，導(dǎo)致產(chǎn)率下降。
2.2 溫度對4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲?；┻拎ず铣傻挠绊?/h3>
本反應(yīng)的機(jī)理仍為Williamson反應(yīng)的機(jī)理，故反應(yīng)溫度為較關(guān)鍵的因素，首先考察反應(yīng)溫度對此醚化反應(yīng)的影響，反應(yīng)條件：以 ［BMIM］［BF4］為反應(yīng)溶劑，10mmol對氨基苯酚，11 mmol氫氧化鈉，10mmol N－甲基－（4－氯－2－吡啶基）甲酰胺，6mmol無水碳酸鉀，10mL離子液體，反應(yīng)6h。結(jié)果見表2。
表2 溫度對4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲酰基）吡啶合成的影響Table 2 Effect of reaction temperature on yield of［4－（4－Aminophenoxy）（2－pyridyl）］－N－methylcarboxamide
由表2可見，以離子液體［BMIM］［BF4］為綠色溶劑，反應(yīng)溫度對此醚化反應(yīng)的影響較大，反應(yīng)溫度低于50℃時不反應(yīng)，當(dāng)反應(yīng)溫度升到65℃左右時，有產(chǎn)物生成，但產(chǎn)率不高，當(dāng)反應(yīng)溫度到達(dá)75℃左右時，產(chǎn)率達(dá)到最大，繼續(xù)升高溫度產(chǎn)率并沒有明顯的提高，但當(dāng)反應(yīng)溫度高于110℃時，反應(yīng)體系中有焦油狀物質(zhì)生成，可能是溫度過高使得部分物質(zhì)碳化，發(fā)生許多復(fù)雜的副反應(yīng)，導(dǎo)致得不到產(chǎn)品。與文獻(xiàn) ［3］比較，此方法降低了反應(yīng)溫度10℃左右。
2.3 反應(yīng)時間對4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲?；┻拎ず铣傻挠绊?/h3>
考察反應(yīng)時間對此反應(yīng)的影響，反應(yīng)條件：以［BMIM］［BF4］為反應(yīng)溶劑，10mmol對氨基苯酚，11mmol氫氧化鈉，10mmol N－甲基－（4－氯－2－吡啶基）甲酰胺，6mmol無水碳酸鉀，10mL離子液體，75℃。結(jié)果見表3。
表3 反應(yīng)時間對4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲?；┻拎ず铣傻挠绊慣able 3 Effect of reaction time on yield of［4－（4－Aminophenoxy）（2－pyridyl）］－N－methylcarboxamide
由表3可見，在離子液體［BMIM］［BF4］中反應(yīng)，隨著反應(yīng)時間的增加，產(chǎn)物的產(chǎn)率逐漸提高，在4h左右反應(yīng)可達(dá)到最大產(chǎn)率，較文獻(xiàn) ［3］縮短了2h，若繼續(xù)延長反應(yīng)時間，產(chǎn)率反而下降，且產(chǎn)品的顏色也有所加深，反應(yīng)時間過長時，經(jīng)HPLC檢測，有新物質(zhì)峰生成，表明有副反應(yīng)發(fā)生。
2.4 不同堿對4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲?；┻拎ず铣傻挠绊?/h3>
此反應(yīng)為對氨基苯酚先和堿成鹽，然后再在無水K2CO3的催化下成醚，試驗(yàn)考察不同的堿催化劑及堿的用量對反應(yīng)的影響，反應(yīng)條件：以［BMIM］［BF4］為反應(yīng)溶劑，10mmol對氨基苯酚，10mmol N－甲基－（4－氯－2－吡啶基）甲酰胺，10 mL離子液體，75℃，4h。堿的取用量為對氨基苯酚（mol）倍數(shù)，反應(yīng)結(jié)果見表4。
由表4可見，在成鹽用堿的選擇上K2CO3由于堿性不夠，無法與對氨基苯酚成鹽，其羥基的親核性不夠，導(dǎo)致無醚鍵生成，所以得不到產(chǎn)品。而叔丁醇鉀，KOH和NaOH與對氨基苯酚成鹽的效果相近，產(chǎn)率相當(dāng)，考慮到成本問題，以NaOH為成鹽用堿較為理想，堿的用量見表4，為對氨基苯酚的1.1（mol）倍較為適宜。催化用堿僅有無水K2CO3有較好的催化效果，堿性適中，其他堿的效果均非常差，而其用量為對氨基苯酚的0.6倍（mol）為最佳。
表4 不同堿催化劑對反應(yīng)的影響Table 4 Effect of different base kinds and amount on yield of［4－（4－Aminophenoxy）（2－pyridyl）］－N－methylcarboxamide
2.5 離子液體循環(huán)使用性能
離子液體的可循環(huán)使用特性備受矚目，許多研究者對其在合成應(yīng)用時的重復(fù)使用性能進(jìn)行了研究。本次實(shí)驗(yàn)選擇［BMIM］［BF4］為溶劑，經(jīng)減壓干燥后，直接投料進(jìn)行循環(huán)使用。結(jié)果見表5。
表5 離子液體循環(huán)使用性能Table 5 Reusing of the ionic liquid
實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在循環(huán)使用中，離子液體的顏色有變深的現(xiàn)象，去離子水洗滌不能將有色雜質(zhì)完全除去，但這并未影響到反應(yīng)結(jié)果，醚化反應(yīng)產(chǎn)率稍有降低。經(jīng)5次循環(huán)使用，產(chǎn)率基本不變，說明該離子液體的循環(huán)性能良好。
3 結(jié) 論
離子液體具有優(yōu)良的熱穩(wěn)定性和特殊的溶解性能，可以作為綠色溶劑應(yīng)用于制備4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲酰基）吡啶。在最佳工藝條件下，即以［BMIM］［BF4］為反應(yīng)溶劑，對氨基苯酚與氫氧化鈉的摩爾比為1∶1.1，與無水碳酸鉀的摩爾比為1∶0.6，反應(yīng)溫度75℃左右，反應(yīng)時間4 h，產(chǎn)率可以達(dá)到89%，比文獻(xiàn) ［3］值高2%，離子液體至少可循環(huán)使用5次。該工藝比以傳統(tǒng)Williamson法制備4－（4－氨基苯氧基）－2－（甲基氨甲?；┻拎さ姆磻?yīng)溫度降低了10℃左右，反應(yīng)時間縮短至4h，且產(chǎn)率略有提高，同時離子液體可以回收并循環(huán)使用，該工藝有利于節(jié)能減排保護(hù)環(huán)境，符合綠色化學(xué)的發(fā)展方向。
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