段春改 曹文利 趙晨陽 張偉琳

為加強(qiáng)藥品注冊管理，保障人體用藥安全，按照國務(wù)院整頓和規(guī)范藥品市場秩序?qū)ｍ?xiàng)行動(dòng)的統(tǒng)一部署，自2007年起，國家局?jǐn)M對核發(fā)的藥品批準(zhǔn)文號(hào)有效期滿5年，需要繼續(xù)生產(chǎn)的藥品啟動(dòng)再注冊工作。目前再注冊的集中審評(píng)已經(jīng)結(jié)束，成為日常性工作，但是在審評(píng)過程中遇到許多值得我們共同探討的問題，尤其是安全性風(fēng)險(xiǎn)比較大的注射劑研究資料的審評(píng)工作，更值得我們共同商榷。根據(jù)安排，各省級(jí)藥品監(jiān)管部門將依照《藥品管理法》等有關(guān)法律法規(guī)，結(jié)合藥品批準(zhǔn)文號(hào)清查、藥品生產(chǎn)工藝和處方核查結(jié)果，開展藥品再注冊審查工作。河北省審評(píng)認(rèn)證中心會(huì)同省局注冊處、安監(jiān)處、市場處、省藥檢所以及省內(nèi)大型制藥企業(yè)包括石藥集團(tuán)、華藥集團(tuán)和石家莊四藥股份有限公司等先后召開專題研討會(huì)或座談會(huì)，并到企業(yè)中調(diào)研，最終綜合考慮各方面要求，按照《化學(xué)藥品注射劑基本技術(shù)要求(試行)》和《多組分生化藥注射劑基本技術(shù)要求(試行)》(以下簡稱注射劑基本技術(shù)要求)進(jìn)行注射劑研究資料的審評(píng)。

1 充分借鑒和依據(jù)前期工作

根據(jù)國家局要求，綜合幾次會(huì)議精神，以及調(diào)研情況，藥品再注冊審查工作充分結(jié)合藥品批準(zhǔn)文號(hào)清查、藥品生產(chǎn)工藝和處方核查結(jié)果開展。注射劑的藥品生產(chǎn)工藝和處方核查(以下簡稱工藝核查)是注射劑審查的一項(xiàng)必要依據(jù)，要求資料中必須附安監(jiān)處的核查結(jié)果。核查結(jié)果為“繼續(xù)生產(chǎn)”，予以再注冊;核查結(jié)果為“繼續(xù)生產(chǎn)，限期申報(bào)”，企業(yè)應(yīng)提供申報(bào)補(bǔ)充申請的相關(guān)資料，予以再注冊。未進(jìn)行工藝核查，根據(jù)國家局在隨后的【2010】168號(hào)發(fā)函，對未進(jìn)行工藝核查或核查結(jié)果為“責(zé)令停產(chǎn)”的，待核查或復(fù)查符合要求后，予以再注冊。在審評(píng)過程發(fā)現(xiàn)，企業(yè)容易缺失限期申報(bào)要求完成工作的資料，如原料供應(yīng)商的變更等。工藝核查是注射劑審查的一項(xiàng)必要依據(jù)。

2 區(qū)分再注冊與新藥注冊的不同

依據(jù)注射劑基本技術(shù)要求，充分考慮再注冊不同于新藥注冊，作為老品種各方面技術(shù)已經(jīng)比較成熟，所附研究資料與新藥的要求有很大區(qū)別，一般要求做綜述性陳述，或說明目前控制保障狀態(tài)。審查的要點(diǎn)為:劑型、規(guī)格選擇的必要性、合理性;注射劑原、輔料質(zhì)量控制及來源;注射劑處方及制備工藝合理性、可行性研究，特別是滅菌工藝的驗(yàn)證研究等;注射劑質(zhì)量研究;注射劑穩(wěn)定性研究。

2.1 劑型、規(guī)格的合理性、必要性 此項(xiàng)不再要求提供完整的藥學(xué)、藥理以及臨床研究資料，只要求綜述性陳述本品種的劑型、規(guī)格的合理性和必要性。列出該品種劑型、規(guī)格，根據(jù)說明書中規(guī)定的用法用量，從方便臨床用藥、滿足臨床用藥需要的角度加以闡述說明。但是一些企業(yè)卻容易漏失，沒有此項(xiàng)內(nèi)容，直接從工藝驗(yàn)證資料開始。

2.2 原、輔料藥質(zhì)量控制及來源 本項(xiàng)需要按照相應(yīng)項(xiàng)下要求說明目前的控制和保障狀態(tài)，提供原、輔料藥合法來源及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料，如果有原料來源變更請附相應(yīng)補(bǔ)充申請。(1)原料藥質(zhì)量控制:采用新研制的原料藥與制劑同時(shí)申報(bào)的，應(yīng)按照注射用原料藥的要求提供規(guī)范完整的申報(bào)研究資料。有注射用原料藥上市的，應(yīng)使用有合法來源的注射用原料藥。提供原料藥合法來源及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料，包括生產(chǎn)企業(yè)、批準(zhǔn)文號(hào)、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。若為進(jìn)口原料藥，還應(yīng)提供進(jìn)口注冊證。若尚無注射用原料藥上市，需對原料藥進(jìn)行精制并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，使其達(dá)到注射用的質(zhì)量要求。(2)輔料質(zhì)量控制:使用已批準(zhǔn)上市的注射用輔料，應(yīng)提供輔料來源及質(zhì)量控制的詳細(xì)資料，包括生產(chǎn)企業(yè)、執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，有批準(zhǔn)文號(hào)的還應(yīng)提供批準(zhǔn)文號(hào)，進(jìn)口輔料還應(yīng)提供進(jìn)口注冊證。使用尚未批準(zhǔn)供注射途經(jīng)使用的輔料，對于注射劑中有使用依據(jù)，但尚無符合注射用標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)品生產(chǎn)或進(jìn)口的輔料，可對非注射途經(jīng)輔料進(jìn)行精制使其符合注射用要求，并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

需要特別說明的是，如果尚無注射用原料藥上市，需對原料藥進(jìn)行精制并制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，使其達(dá)到注射用的質(zhì)量要求。在注冊申請時(shí)，除提供相關(guān)的證明性文件外，應(yīng)提供精制的工藝驗(yàn)證資料和質(zhì)量控制資料。如本省的注射用維生素C就屬于此類情況。

2.3 注射劑處方及制備工藝合理性、可行性研究，特別是滅菌工藝驗(yàn)證等。

處方組成:列出處方中主藥及輔料成份，并寫明各種輔料在處方中的作用，并分析輔料用量及與主藥的相互作用。

制備工藝驗(yàn)證項(xiàng)要求提供工藝流程圖(標(biāo)明潔凈區(qū)級(jí)別)、工藝描述、工藝驗(yàn)證資料、滅菌工藝驗(yàn)證資料。提供完整的制備工藝及工藝驗(yàn)證的結(jié)果，對工藝過程本身是否穩(wěn)定，是否易于控制進(jìn)行總結(jié)和評(píng)價(jià)。需要注意需要混粉的品種，在處方組成、工藝描述以及工藝驗(yàn)證中都要體現(xiàn)混粉并進(jìn)行相應(yīng)驗(yàn)證。

滅菌工藝驗(yàn)證工作可結(jié)合生產(chǎn)線驗(yàn)證一并進(jìn)行。不同劑型滅菌工藝驗(yàn)證資料也不同。

大容量注射劑需要準(zhǔn)備終端滅菌工藝驗(yàn)證資料。終端滅菌產(chǎn)品，滅菌條件一般達(dá)到F0≥8，均應(yīng)保證產(chǎn)品滅菌后的SAL不大于10-6。滅菌工藝驗(yàn)證主要包括以下試驗(yàn):滅菌前微生物污染水平測定，包括滅菌前產(chǎn)品中的污染菌及其耐熱性的測定;熱穿透試驗(yàn);微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn):所用生物指示劑的耐熱性及數(shù)量應(yīng)對滅菌工藝構(gòu)成必要的挑戰(zhàn)，生物指示劑的耐熱性應(yīng)大于產(chǎn)品中常見污染菌的耐熱性。采用過度殺滅法(F0≥12)滅菌工藝的，可不進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)。

凍干粉針劑常規(guī)工藝驗(yàn)證包括培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證和除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證資料。培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證試驗(yàn):至少在線灌裝三批，每批的批量詳見表1，判斷該試驗(yàn)是否合格的標(biāo)準(zhǔn)見表1。應(yīng)進(jìn)行陽性對照試驗(yàn)及陰性對照試驗(yàn)。除菌過濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證試驗(yàn):包括過濾系統(tǒng)相容性測試、過濾前后濾膜完整性測試，必要時(shí)尚需進(jìn)行濾膜的微生物截留量測試。無菌分裝粉針劑工藝驗(yàn)證工作主要為培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證試驗(yàn)。灌裝的批數(shù)、批量與合格標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)的批量與判斷合格的標(biāo)準(zhǔn)

小容量注射劑滅菌工藝驗(yàn)證資料因工藝的區(qū)別與大容量注射劑或凍干粉針的要求一致。需要注意的是，國家局在《關(guān)于做好藥品再注冊審查審批工作的補(bǔ)充通知》食藥監(jiān)注【2010】394號(hào)中，進(jìn)一步加強(qiáng)了無菌保障水平F0值﹤8的品種無菌保障，要求應(yīng)至少提交無菌工藝驗(yàn)證研究資料。因此這些品種如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝，且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮采用無菌生產(chǎn)工藝，相關(guān)技術(shù)要求同凍干粉針劑。對于過濾除菌工藝同時(shí)采用了流通蒸汽輔助滅菌的品種，建議修改為終端滅菌工藝，技術(shù)要求同大容量注射劑;對確實(shí)無法采用終端滅菌工藝的品種，應(yīng)修改為無菌生產(chǎn)工藝，技術(shù)要求同凍干粉針劑。對于采用無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)的小容量注射劑，生產(chǎn)線的驗(yàn)證應(yīng)結(jié)合無菌生產(chǎn)工藝進(jìn)行。

生化藥參照以上相應(yīng)劑型進(jìn)行。注射劑基本技術(shù)要求特別提到，由于生化藥的特殊性，需關(guān)注滅菌處理對產(chǎn)品質(zhì)量/療效以及產(chǎn)品安全性的影響。生化藥的原材料來源于不同的動(dòng)物組織或者體液，為保持特定/有效成分的生物活性，通常需要采用比較溫和的生產(chǎn)工藝和提取制備條件，因而污染的潛在病毒可能未得到有效滅活/去除，給用藥人群帶來感染的風(fēng)險(xiǎn)性。因此，必須確立在生產(chǎn)工藝中包含能夠有效滅活/去除病毒的特定工藝步驟，并驗(yàn)證其滅活/去除病毒的效能，提供病毒滅活/去除有效性驗(yàn)證資料。以保證制品的病毒安全性。

2.4 化學(xué)藥品注射劑質(zhì)量研究 請附現(xiàn)執(zhí)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn);檢驗(yàn)方法驗(yàn)證至少應(yīng)提供無菌檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證。

2.5 化學(xué)藥品注射劑穩(wěn)定性研究 注射劑穩(wěn)定性研究的樣品批次和規(guī)模、包裝和放置條件和考察時(shí)間點(diǎn)參見《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，考察項(xiàng)目通常應(yīng)包括性狀、pH值/酸堿度、澄清度與顏色(或溶液的澄清度與顏色)、有關(guān)物質(zhì)、干燥失重/水分(注射用粉末)、細(xì)菌內(nèi)毒素/熱原、無菌、不溶性微粒、可見異物、含量(效價(jià))測定。注射劑穩(wěn)定性研究內(nèi)容包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)，具體內(nèi)容參見《化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》。報(bào)告中應(yīng)包括穩(wěn)定性研究結(jié)果評(píng)價(jià)。

3 專家審評(píng)把關(guān)注射劑審評(píng)

為了進(jìn)一步做好注射劑的再注冊工作，經(jīng)過分析研究，化學(xué)藥品和多組分化藥注射劑需要通過組織專家技術(shù)審評(píng)通過后，方予以注冊。審評(píng)專家從專家?guī)熘须S機(jī)抽取決定。專家?guī)煊杀臼】蒲袉挝?、藥品檢驗(yàn)單位、疾病控制中心以及省內(nèi)大型生產(chǎn)單位的學(xué)術(shù)帶頭人組成。以此保證了注射劑審評(píng)質(zhì)量。

總之，藥品再注冊是一項(xiàng)重要工作任務(wù)，當(dāng)前我國藥品標(biāo)準(zhǔn)水平還不能完全適應(yīng)監(jiān)管工作的需要，藥監(jiān)部門將把黨中央提出的“用最嚴(yán)格的藥品標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)督藥品安全”的要求落實(shí)到具體工作中，圍繞提高藥品質(zhì)量、保障用藥安全的總體要求，進(jìn)一步規(guī)范藥品審評(píng)行為，嚴(yán)把藥品審批關(guān)。