張金保，張艷軍，崔廣智，莊朋偉

(天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，天津市中藥藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300193)

新血管的形成至少有以下兩種機(jī)制［1］:血管發(fā)生(vasculogenesis)和血管新生(angiogenesis)。血管發(fā)生指由內(nèi)皮祖細(xì)胞分化形成血管，主要發(fā)生于胚胎發(fā)育期，目前在成熟動(dòng)物體內(nèi)亦有發(fā)現(xiàn)［2］。血管新生通常指在原有血管基礎(chǔ)上通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和分化以芽生或非芽生的形式生成血管［3］。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)新生血管與斑塊穩(wěn)定性密切相關(guān)。大量研究表明［4］，缺血、缺氧以及炎癥反應(yīng)是引起動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)血管新生的基本原因。血管新生過(guò)程受到激活因子和抑制因子的調(diào)控［5］。正常情況下血管生成的誘導(dǎo)劑與抑制劑處于平衡狀態(tài)，一旦此平衡被打破就會(huì)激活血管系統(tǒng)發(fā)芽長(zhǎng)出新生血管或抑制血管系統(tǒng)使血管退化。抑制斑塊內(nèi)血管新生是穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的一條重要途徑。然而近期研究顯示:抑制斑塊內(nèi)血管新生存在一定局限性。因此，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)新生血管成熟可能能增強(qiáng)斑塊的穩(wěn)定性。

1 抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)血管新生與斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)新生血管僅是些簡(jiǎn)單的內(nèi)皮細(xì)胞圍成的管道，周圍沒(méi)有支撐的結(jié)締組織，沒(méi)有基底膜，由于管壁發(fā)育不完善，缺乏周細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞支撐，多數(shù)新生血管管腔明顯擴(kuò)張，管壁很薄，這些血管脆性大，在局部眾多因子的作用下容易破裂出血導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定。孫璐等［6］利用尸檢冠狀動(dòng)脈材料，發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定斑塊組新生血管檢出率明顯高于穩(wěn)定斑塊組。

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為新生血管在動(dòng)脈粥樣硬化粥樣斑塊內(nèi)具有雙重作用:一方面，新生血管具有很強(qiáng)的通透性，可以改善斑塊局部缺氧狀況;另一方面，新生血管為血脂沉積于斑塊局部提供了重要的途徑，并通過(guò)細(xì)胞黏附分子趨化炎癥細(xì)胞在病變處聚集，從而加劇斑塊內(nèi)的炎癥反應(yīng)，不但提供了縮血管物質(zhì)積聚的區(qū)域，而且還可分泌蛋白降解酶，使纖維帽變薄，導(dǎo)致斑塊易破裂，也和斑塊內(nèi)出血密切相關(guān)。上述作用可能促進(jìn)斑塊進(jìn)展并趨于不穩(wěn)［7－8］。斑塊內(nèi)血管新生是粥樣斑塊發(fā)展進(jìn)程中的重要伴隨現(xiàn)象，斑塊不穩(wěn)定與斑塊內(nèi)新生血管數(shù)量增加有關(guān)，抑制斑塊內(nèi)血管新生可以增強(qiáng)斑塊的穩(wěn)定性［9－10］。

2 促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)新生血管成熟與斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系

抑制斑塊內(nèi)血管新生是穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的一條重要途徑。然而近期研究顯示:抑制斑塊內(nèi)血管新生對(duì)缺血組織的代償性血管新生可能也存在抑制作用，說(shuō)明這種穩(wěn)定斑塊的方式存在一定局限性［11］。新生血管的形成促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化疾病的進(jìn)展并使斑塊變得不穩(wěn)定，其原因可能是新生血管往往是不成熟、發(fā)育不完全的(缺乏周細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞)，故通透性較大［12－13］。因此，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)新生血管成熟，可增強(qiáng)斑塊的穩(wěn)定性。

3 促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)新生血管成熟的通路

新生血管成熟的標(biāo)志是基底膜的形成［14］，主要是內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)周細(xì)胞的募集，從而形成有周細(xì)胞包繞的穩(wěn)定的血管。形成成熟穩(wěn)定的血管還需要血管生長(zhǎng)因子和相關(guān)信號(hào)通路的共同作用。VEGF是目前已知最強(qiáng)最主要的誘導(dǎo)血管新生的生長(zhǎng)因子，單純的VEGF能誘導(dǎo)血管新生，但是無(wú)法成功募集周細(xì)胞，導(dǎo)致新生血管不成熟［15］。研究提示斑塊內(nèi)過(guò)表達(dá)的VEGF與其他相關(guān)因子不協(xié)調(diào)可能是新生血管不成熟的重要原因［13］。因此，通過(guò)調(diào)節(jié)VEGF與其他因子的相互作用能募集周細(xì)胞和產(chǎn)生基底膜，可促進(jìn)新生血管的穩(wěn)定性。

3.1血管生成素(angiopoietin 1，Ang1)通路Ang1-Tie2是維持新生血管穩(wěn)定的重要通路。Tie是較特異表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞及某些造血祖細(xì)胞的酪氨酸激酶型受體，Ang1是其配體，主要由血管周圍細(xì)胞分泌。周細(xì)胞來(lái)源的Ang1使內(nèi)皮細(xì)胞膜表面Tie2受體磷酸化，維持內(nèi)皮細(xì)胞靜息狀態(tài)。Ang1-Tie2結(jié)合后可上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞的肝素結(jié)合EGF樣生長(zhǎng)因子(HB-EGF)的表達(dá)，增加其與周細(xì)胞膜表面EGF受體結(jié)合力，從而促進(jìn)周細(xì)胞及VSMC的移行和對(duì)血管的包裹，增加血管穩(wěn)定性。而且angiopoietin/Tie-2系統(tǒng)和VEGF之間存在精密平衡，其在調(diào)整血管生長(zhǎng)和維護(hù)已存在血管的完整性上具有重要作用［16－17］。

3.2轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)通路TGF-β信號(hào)通路在脈管的發(fā)生和功能中起著關(guān)鍵作用。TGF-β是誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞及周細(xì)胞生成的主要因子，絕大部分由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌。血管內(nèi)皮細(xì)胞及周細(xì)胞均表達(dá)TGF-β受體，前者主要表達(dá)激活素受體樣激酶1(Alk1)、缺氧誘導(dǎo)蛋白CD105及 Alk5，后者主要表達(dá) Alk5。TGFβ-Alk1通路及 TGFβ-CD105上調(diào)通路均增加TGF-β生成和分泌，TGFβ-Alk5則起下調(diào)作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞由這兩個(gè)TGF-β通路調(diào)節(jié)自身TGF-β的合成及分泌量。當(dāng)TGF-β通路受抑制時(shí)，間質(zhì)細(xì)胞分化為周細(xì)胞系的比例大大降低，血管壁的完整性間接受到破壞［18］。

3.3血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF-B)通路PDGF-B通路在新生血管募集周細(xì)胞的過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。內(nèi)皮細(xì)胞分泌的PDGF-B與周細(xì)胞表面的受體PDGF受體-β(PDGFR-β)結(jié)合，促進(jìn)周細(xì)胞的增殖與遷移。配體或受體的缺乏均可導(dǎo)致血管的形態(tài)及功能異常［19］。實(shí)驗(yàn)證明堿性成纖維生長(zhǎng)因子(bFGF-2)和血小板源性生長(zhǎng)因子-BB(PDGF-BB)聯(lián)合應(yīng)用具有促進(jìn)新生血管成熟的協(xié)同作用［15］。PDGFR存在PDGFR-AA和PDGFR-AB兩個(gè)亞型，只有PDGFR-AB亞型才具有穩(wěn)定血管的作用［20］。目前認(rèn)為bFGF/PDGF-BB/PDGFR-AB是募集周細(xì)胞、促進(jìn)新生血管成熟的最佳通路［21］。

4 展望

斑塊內(nèi)的新生血管與斑塊穩(wěn)定性之間的關(guān)系是相當(dāng)復(fù)雜的。新生血管在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生發(fā)展中可能是一個(gè)核心事件。理論上，抑制血管新生治療動(dòng)脈粥樣硬化是可行的。但是，值得注意的是，欲將這些治療方法應(yīng)用于臨床，還需一個(gè)很長(zhǎng)的摸索階段。另外，從促進(jìn)新生血管成熟入手，將二者結(jié)合而綜合考慮，深入研究斑塊內(nèi)新生血管與斑塊穩(wěn)定性的關(guān)系，可為增強(qiáng)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性提供一個(gè)新視角。

［1］Fam N P，Verma S，Kutryk M，et al.Clinician guide to angiogenesis［J］.Circulation，2003，108:2613 －8.

［2］Asahara T，Murohara T，Sullivan A，et al.Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis［J］.Science，1997，275:965－7.

［3］Risau W.Mechanisms of angiogenesis［J］.Nature，1997，386:671－4.

［4］Jarvilehto M，Tuohimaa P.Vasa vasorum hypoxia:initiation of atherosclerosis［J］.Med Hypotheses，2009，73(1):40 －1.

［5］杭 瑛，方 煒.血管新生及其相關(guān)因子研究進(jìn)展［J］.老年醫(yī)學(xué)與保健，2008，14(1):59 －61.

［5］Hang Y，F(xiàn)ang W.Progress on research angiogenesis and its related factors［J］.Geriatr Health Care，2008，14(1):59 －61.

［6］孫 璐，韋立新，石懷銀，等.冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)血管新生與斑塊穩(wěn)定的關(guān)系［J］.中華病理學(xué)雜志，2003，32(5):427－31.

［6］Sun L，Wei L X，Shi H Y，et al.The relationship between angiogenesis in coronary atherosclerotic plaque and plaque stability［J］.Chin J Pathol，2003，32(5):427 －31.

［7］Virmani R，Kolodgie F D，Burke A P，et al.Atheroselerotic plaque progression and vulnerability to rupture，angiogenesis as a source of intraplaque hemorrhage［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2005，25:2054 －61.

［8］Langheinich A C，Michniewicz A，Sedding D G，et al.Correlation of vasa vasorum neovascularization and plaque progression in aortas of apolipoprotein E(－/－)/low-density lipoprotein(－/－ )double knockout mice［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006，26(2):347 －52.

［9］馮莉萍，宋 濤，夏 豪.動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)新生血管與斑塊穩(wěn)定性之間的關(guān)系研究［J］.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2006，16(8):1175－6.

［9］Feng L P，Song T，Xia H.Influence of endostatin on atherosclerotic plaque stabilization［J］.China J Mod Med，2006，16(8):1175 －6.

［10］張 燕，夏 豪，聶小磊.阿托伐他汀對(duì)大鼠動(dòng)脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊內(nèi)新生血管的影響［J］.心臟雜志，2010，22(5):654－7.

［10］Zhang Y，Xia H，Nie X L.Effect of atorvastatin on atherosclerotic neovascularization in atherosclerotic rats［J］.Chin Heart J，2010，22(5):654－7.

［11］Bhadada S V，Goyal B R，Patel M M.Angiogenic targets for potential disorders［J］.Fundm Clin Pharmcol，2011，25(1):29 － 47.

［12］Kolodgie F D，Gold H K，Burke A P，et al.Intraplaque hemorrhage and progression of coronary atheroma［J］.N Engl J Med，2003，349(24):2316 －25.

［13］Dunmore B J，McCarthy M J，Naylor A R，Brindle N P.Carotid plaque instability and ischemic symptoms are linked to immaturity of microvessels within plaques［J］.J Vasc Surg，2007，45(1):155 －9.

［14］林志榮，張朝然.血管周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞相互關(guān)系的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)眼耳鼻喉科雜志，2008，18(04):260 －1.

［14］Lin Z R，Zhang Z R.Progress on research the interactions between perivascular cells and endothelial cells［J］.Chin J Ophth Otorhinol，2008，18(04):260 －1.

［15］Cao R，Brakenhielm E，Pawliuk R，et al.Angiogenic synergism，vascular stability and improvement of hind-limb ischemia by a combination of PDGF-BB and FGF-2［J］.Nat Med，2003，9(5):604 －13.

［16］Bogdanovic E，Nguye V P，Dumont D J，et al.Activation of Tie2 by angiopoietin-1 and angiopoietin-2 results in their release and receptor internalization［J］.J Cell Sci，2006，119:3551 － 60.

［17］Mohan J S，Lip P L，Blann A D，et al.The angiopoietin/Tie-2 system in proliferative sickle retinopathy:relation to vascular endothelial growth factor，its soluble receptor Flt-1 and von Willebrand factor，and to the effects of laser treatment［J］.BMJ，2005，89:815－9.

［18］Mercado-Pimentel M E，Runyan R B.Multiple transforming growth factor-beta isoforms and receptors function during epithelial mesenchymal cell transformation in the embryonic heart［J］.Cells Tissues Organs，2007，185(123):146 －56.

［19］Wilkinson-berka J L，Babic S，De Gooyer T，et al.Inhibition of p latelet-derived growth factor promotes pericyte loss and angiogenesis in ischemic retinopathy［J］.Am J Pathol，2004，164(4):1263－73.

［20］Faraone D，Aguzzi M S，Ragone G，et al.Heterodimerization of FGF-receptor 1 and PDGF-receptor-alpha:a novel mechanism underlying the inhibitory effect of PDGF-BB on FGF-2 in human cells［J］.Blood，2006，107(5):1896 －902.

［21］張小娟.周細(xì)胞與血管新生及其研究進(jìn)展［J］.西部醫(yī)學(xué)，2009，21(8):1398 －400.

［21］Zhang X J.Pericytes and angiogenesis and its research progress［J］.West Med，2009，21(8):1398 －400.