δ-阿片受體激活ERK1/2信號(hào)通路的新發(fā)現(xiàn)

δ-阿片受體(DOR)誘導(dǎo)激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)受表皮生長(zhǎng)因子(EGF)受體轉(zhuǎn)化激活的調(diào)節(jié)。新近發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間的表皮生長(zhǎng)因子作用可以使δ-阿片受體激活的ERK1/2信號(hào)途徑發(fā)生轉(zhuǎn)換，即由依賴表皮生長(zhǎng)因子受體轉(zhuǎn)化激活轉(zhuǎn)為依賴胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)受體轉(zhuǎn)化激活。穩(wěn)定表達(dá)DOR的人胚腎細(xì)胞(HEK293)經(jīng)過(guò)0.1 μg EGF處理18小時(shí)后EGF受體表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致功能性的ERK1/2信號(hào)途徑對(duì)EGF不敏感。然而，表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)不敏感的HEK/DOR-EGFR細(xì)胞經(jīng)1 μmol/L [D-Ala2, D-Leu5] 腦啡肽(DADLE)和0.1 μmol/L埃托肽作用后可恢復(fù)其敏感性從而激活ERK1/2。這一信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制對(duì)EGFR阻滯劑AG1478 和 CL-387-785不敏感，也不涉及DOR的內(nèi)化和黏著斑激酶(FAK)PP125的激活，但需要有基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)依賴的可溶性生長(zhǎng)因子釋放。取經(jīng)阿片肽處理的HEK/DOR 和 HEK/DOR-EGFR“供體”細(xì)胞的上清液作用于DOR缺陷的野生型HEK293細(xì)胞和HEK293-EGFR細(xì)胞以激活ERK1/2信號(hào)途徑，培養(yǎng)液上清轉(zhuǎn)換分析表明：長(zhǎng)時(shí)間EFG作用下受體酪氨酸激酶(RTK)系統(tǒng)產(chǎn)生了一個(gè)由阿片肽轉(zhuǎn)換激活的開(kāi)關(guān)。使用微流體電泳、化學(xué)阻滯劑、特異性磷酸化抗體等方法和CHO-K1細(xì)胞(EGFR缺陷細(xì)胞)進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，DOR活化HEK/DOR-EGFR細(xì)胞后釋放IGF-1受體樣肽，激活I(lǐng)GF-1受體。在神經(jīng)母細(xì)胞瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤雜交瘤細(xì)胞(NG108-15)也觀察到相似的現(xiàn)象，即長(zhǎng)時(shí)間的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子作用會(huì)產(chǎn)生一個(gè)由依賴TrkA轉(zhuǎn)化激活而轉(zhuǎn)換為IGF-1受體依賴的ERK1/2信號(hào)激活途徑。這些結(jié)果表明細(xì)胞在給定條件下RTK區(qū)域的轉(zhuǎn)化激活可能是阿片肽維持信號(hào)表達(dá)的一個(gè)共同特性。

Mol Pharmacol, 2011, 79(2):326-335(朱小青)