欒櫻譯， 姚詠明

(1解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院全軍燒傷研究所，北京 100048；2南方醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510515)

膿毒癥中免疫負調(diào)控途徑的研究進展*

欒櫻譯1, 2， 姚詠明1△

(1解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院全軍燒傷研究所，北京 100048；2南方醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510515)

傳統(tǒng)觀念認為膿毒癥(sepsis)是一種失控的、持久性全身炎癥反應(yīng)。目前，人們漸漸認識到，在膿毒癥的發(fā)病過程中機體并非處于一成不變的免疫激活狀態(tài)，負向調(diào)控機制在膿毒癥的發(fā)生與發(fā)展中也發(fā)揮著重要作用。在膿毒癥的初始階段，以大量的促炎介質(zhì)釋放為主要特征，但隨著病程的進展，機體可能經(jīng)歷了一個免疫負調(diào)控階段，表現(xiàn)為淋巴細胞增殖能力下降，并呈現(xiàn)以輔助性T細胞(helper T-cell, Th)2為主的免疫反應(yīng)和大量淋巴細胞凋亡等，從而使機體對病原體的易感性增加。本文擬就膿毒癥中免疫負調(diào)控途徑的研究新進展進行綜述，進一步闡明引起膿毒癥免疫功能障礙的發(fā)病機制，旨在為嚴重膿毒癥的合理干預(yù)提供新思路。

1 不同細胞對膿毒癥中機體免疫反應(yīng)的負向調(diào)節(jié)作用

有資料顯示，嚴重創(chuàng)傷后隨著炎癥反應(yīng)的加重，機體自身存在著針對炎癥刺激的有效負反饋調(diào)控機制，此時機體所表現(xiàn)出來的并非主要是炎癥介質(zhì)對機體的損害，宿主免疫功能低下，特別是機體抗感染免疫防御能力嚴重受抑，成為病情進一步惡化的主要原因[1]。在機體的負向調(diào)控機制中，不同免疫細胞亞群發(fā)揮著重要調(diào)節(jié)作用。

1.1調(diào)節(jié)性T細胞(regulatory T-cells, Treg) Treg作為一類具有免疫調(diào)節(jié)功能的成熟T細胞亞群，不僅在免疫自穩(wěn)、移植耐受、腫瘤免疫、過敏反應(yīng)等方面具有重要意義[2]，其在感染免疫方面可通過對細胞免疫抑制發(fā)揮核心調(diào)節(jié)作用。Treg的種類較多，一般依據(jù)其發(fā)育、特異性及作用機制多分為天然Treg和獲得性Treg。天然Treg主要由胸腺發(fā)育成熟后進入外周淋巴組織，目前了解較多的是CD4+CD25+Treg；獲得性Treg是成熟T細胞(CD4+CD25-T細胞)在外周淋巴組織中接觸特異性抗原或免疫抑制因子如白細胞介素10(interleukin-10,IL-10)、轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)的作用下活化而誘導(dǎo)產(chǎn)生，Th3、Treg1屬于獲得性 Treg[3]。Treg的免疫調(diào)節(jié)機制主要表現(xiàn)為免疫抑制性與免疫無能性。

① Treg介導(dǎo)的免疫功能抑制效應(yīng)及T細胞分化失衡 在免疫應(yīng)答正常或沒有炎癥損傷的情況下，Th亞群中Th1與Th2處于平衡狀態(tài)。Treg介導(dǎo)的免疫抑制效應(yīng)是經(jīng)T細胞受體信號刺激活化后引起Th1/Th2的漂移。諸多資料顯示，CD4+T細胞在不同細胞因子及共刺激分子的作用下分化為不同的效應(yīng)性T細胞，一類是產(chǎn)生促炎細胞因子[TNF-α和干擾素-γ(interferon-γ, IFN-γ)]的Th1，另一類是分泌抗炎介質(zhì)(IL-4、IL-10)的Th2[4]。MacConmara等[5]觀察到患者傷后7 d與正常健康組相比，Treg的抑制能力明顯增強，這可能是由于Treg影響了Th1細胞因子的生成、抗炎介質(zhì)IL-10產(chǎn)生增多促進CD4+T細胞向Th2分化所致。

現(xiàn)已明確，在膿毒癥的發(fā)展過程中出現(xiàn)了傾向于Th2型的免疫反應(yīng)，因此Th2分泌的IL-4、IL-10等增多而Th1型促炎因子產(chǎn)生減少，進一步導(dǎo)致機體的免疫功能紊亂[6]。機體通過Th1/Th2來實現(xiàn)免疫應(yīng)答的平衡及轉(zhuǎn)化，但對Treg介導(dǎo)Th1/Th2功能極化的決定因素目前仍不清楚，可能受病原體的種類、炎癥發(fā)展的不同階段及感染部位細胞因子微環(huán)境等多種因素影響[7]。

② Treg介導(dǎo)免疫無反應(yīng)性及免疫細胞凋亡 在膿毒癥病理過程中，Treg活性持續(xù)增高，加劇了免疫無反應(yīng)狀態(tài)，主要表現(xiàn)為對抗原刺激無反應(yīng)性增殖也不分泌細胞因子IL-2，即使在高濃度外源性IL-2存在的條件下，CD4+CD25+Treg可以活化和增殖，但增殖程度較CD4+CD25-T細胞減弱很多。除了表現(xiàn)為免疫耐受，Treg還能通過FasL/Fas途徑誘導(dǎo)細胞凋亡，其具體過程大致為FasL與Fas結(jié)合后使胞漿中Fas相關(guān)的死亡結(jié)構(gòu)域蛋白與Fas受體的死亡結(jié)構(gòu)域作用，激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(cysteinyl aspartate-specific protease, caspase)-8引起凋亡。此外，F(xiàn)as與其受體結(jié)合后引起線粒體細胞色素C釋放，激活caspase-8途徑促進凋亡，F(xiàn)as介導(dǎo)的凋亡在清除外周激活CD4+T細胞中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并介導(dǎo)細胞毒性T細胞及NK細胞殺傷病毒感染細胞和癌細胞[2]。

1.2調(diào)節(jié)性樹突狀細胞 樹突狀細胞(dendritic cells, DCs)被認為是免疫系統(tǒng)的啟動者，在外周組織中捕獲并處理抗原，通過血液分布于全身。當病原微生物及組織損害等激活機體非特異性免疫系統(tǒng)時，DCs在呈遞異體抗原及自體抗原活化效應(yīng)性T細胞的同時，也誘導(dǎo)了Treg的增殖，未成熟DCs刺激初始T細胞活化增殖的能力較差，誘導(dǎo)生成更多的Treg。有實驗觀察到患者DCs表面主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex, MHC)-Ⅱ及共刺激分子(CD80、CD86)的表達水平顯著降低，隨時間推移DCs趨向于不成熟且比例增高[8]，提示DCs誘導(dǎo)產(chǎn)生效應(yīng)性T細胞還是Treg取決于其成熟狀態(tài)，即成熟與未成熟DCs的比例。未成熟的DCs與成熟DCs的區(qū)別是低表達CD11c而高表達CD45RB，作為DCs的一個亞群，低表達共刺激分子CD80、CD86和MHC-Ⅱ類分子，表現(xiàn)為類漿細胞樣形態(tài)和不成熟樣表型，被激活后分泌高水平的IL-10[9]。IL-10可進一步影響下游細胞的分化與功能實現(xiàn)，誘導(dǎo)Treg的生成，Treg分泌的IL-10則反過來促進DCs的分化，同時抑制Th1型細胞因子的生成[10]?？梢姡诖诉^程中調(diào)節(jié)性DCs釋放的細胞因子影響著Treg的免疫活性，進而調(diào)節(jié)機體的免疫功能。

1.3γδT細胞和NK-T細胞 γδT細胞和NK-T細胞主要分布于黏膜淋巴樣組織，它們在血液、脾、外周淋巴結(jié)中也有少量分布。這兩種細胞的功能較為復(fù)雜，可能同時產(chǎn)生Th1和Th2型細胞因子，燒傷及膿毒癥小鼠研究發(fā)現(xiàn)，γδT細胞可能對維持天然及細胞免疫反應(yīng)有重要意義。有資料顯示，嚴重?zé)齻驝D8+CD11b+γδT細胞在脾組織中明顯增加，并抑制淋巴細胞增殖，CD8+CD11b+γδT細胞與大多數(shù)γδT細胞截然不同，主要分泌Th2型細胞因子，回輸該細胞至正常小鼠體內(nèi)可明顯增加小鼠對膿毒癥的易感性；NK-T細胞對于眼等局部炎癥反應(yīng)具有維護功能，但可在一定條件下誘發(fā)免疫抑制[1]。這些結(jié)果顯示，嚴重?zé)齻?、?chuàng)傷后膿毒癥γδT細胞和NK-T細胞對機體的免疫功能可能起到負向調(diào)控作用。

2 膿毒癥時參與免疫負向調(diào)節(jié)的重要分子

2.1腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)蛋白-8樣分子2(tumor necrosis factor-α induced protein 8 like-2, TIPE2)在免疫負調(diào)控中的作用

① TIPE2的結(jié)構(gòu)特征 TIPE2系一種腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)蛋白-8家族成員之一，主要選擇性表達于淋巴源性和髓源性細胞[11]。在結(jié)構(gòu)上，TIPE2包含6個逆向平行的α單環(huán)，其中螺旋α5包含一個由脯氨酸153形成的扭結(jié)，可分為α5a和α5b兩個較短的單環(huán)，并作為螺旋狀束支的基礎(chǔ)。此外，TIPE2結(jié)構(gòu)有一個典型的特征，即位于中心的大疏水腔，可與輔助因子結(jié)合，在維持免疫自穩(wěn)方面可能發(fā)揮重要作用；當接受免疫刺激時，其它輔助因子可以競爭性占據(jù)空腔，引起免疫活化因子的釋放并伴隨免疫反應(yīng)的激活[12]。

② TIPE2的免疫調(diào)節(jié)效應(yīng) 在急性損傷或膿毒癥過程中，一些免疫負調(diào)控分子發(fā)揮著重要作用。TIPE2被認為是維持免疫穩(wěn)態(tài)所必需的，并在炎癥組織中呈現(xiàn)高表達狀態(tài)。有研究發(fā)現(xiàn)，脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)刺激巨噬細胞TIPE2可下調(diào)多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，盡管TIPE2不能直接作用于細胞外信號調(diào)節(jié)激酶通路，但其能抑制c-jun氨基末端激酶和p38絲裂原活化蛋白激酶的活化，從而減弱轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白(activator protein, AP)-1的活性；TIPE2耗竭則可增強核因子(nuclear factor, NF)-κB序列的核轉(zhuǎn)錄和IκB的磷酸化。Sun等[13]發(fā)現(xiàn)TIPE2與前凋亡caspase-8存在聯(lián)系，且可能通過前凋亡酶調(diào)節(jié)NF-κB通路。有證據(jù)表明，TIPE2能抑制AP-1和NF-κB的活化，且TIPE2基因缺陷細胞呈現(xiàn)出對Toll樣受體(Toll-like receptor, TLR)和T細胞受體信號活化的高反應(yīng)性[11-13]。此外，小劑量LPS誘導(dǎo)膿毒癥小鼠模型，與正常野生型組相比，TIPE2基因敲除組出現(xiàn)明顯膿毒性休克反應(yīng)，血清檢測發(fā)現(xiàn)，TIPE2基因表達下調(diào)引起持續(xù)性淋巴細胞活化，可能導(dǎo)致Fas表達增強并促進淋巴細胞凋亡，TIPE2基因缺陷則引起細胞因子IL-4、IL-6、IL-12和IFN-γ的生成增多[13]。另據(jù)報道，TIPE2還具有調(diào)節(jié)細胞死亡的功能，沉默TIPE2基因表達可抑制Fas介導(dǎo)的凋亡及抗原受體誘導(dǎo)細胞死亡，盡管TIPE2結(jié)合caspase-8，但在死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物的Fas連接上未發(fā)現(xiàn)TIPE2、且未阻滯Fas相關(guān)的死亡結(jié)構(gòu)域蛋白與caspase-8的募集[14]。因此，TIPE2作為一種新發(fā)現(xiàn)的蛋白，在免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮了重要作用，主要表現(xiàn)為對天然免疫反應(yīng)的負向調(diào)節(jié)效應(yīng)。

2.2熱休克蛋白的生物學(xué)功能及其免疫負調(diào)控作用

熱休克蛋白(heat shock protein, HSP)是一組普遍存在于真核細胞中的蛋白質(zhì)，根據(jù)其作用及調(diào)控方式，可以分為誘導(dǎo)型HSP和構(gòu)成型HSP[15]。在正常生理及代謝條件下主要表現(xiàn)為構(gòu)成型HSP表達增多，當多種應(yīng)激因素如高熱、營養(yǎng)不良、缺氧及大量炎癥介質(zhì)存在時，則引起細胞內(nèi)代謝異常等一系列改變，此時細胞合成誘導(dǎo)型HSP[16]。研究表明，HSP受體識別范圍廣，能與多種配體結(jié)合，在膿毒癥免疫負調(diào)控中發(fā)揮重要作用。一方面，協(xié)同誘導(dǎo)HSP的復(fù)合物也是一種NF-κB的抑制物，蛋白酶體抑制因子阻滯了IκBα的降解進而抑制NF-κB活化及核轉(zhuǎn)錄。此時，蛋白酶體抑制因子促使非正確折疊蛋白胞質(zhì)內(nèi)容物生成增多，因而誘導(dǎo)熱休克反應(yīng)；另一方面，熱休克反應(yīng)中NF-κB通路的阻滯不僅需要穩(wěn)定IκBα活性還增加其表達[17]。在炎癥存在的情況下，HSP特異性Treg通過抑制性細胞因子識別應(yīng)激細胞內(nèi)誘導(dǎo)型HSP的表達。因此，HSP參與了免疫反應(yīng)的負向調(diào)控過程，并在應(yīng)激狀態(tài)下對機體發(fā)揮保護作用。

2.3鋅指蛋白A20與免疫負反饋調(diào)節(jié) 鋅指蛋白A20，亦稱為TNF-α誘導(dǎo)蛋白3(tumor necrosis factor-α induced protein-3, TNFAIP3)。鋅指蛋白A20對核因子NF-κB及其基因表達起負向調(diào)節(jié)作用，參與了NF-κB激活的負反饋調(diào)節(jié)[15]。鋅指蛋白A20過表達能阻斷由TNF-α、IL-1、LPS、佛波醇酯和過氧化氫所致NF-κB激活，還能抑制TNF-α介導(dǎo)的NF-κB依賴性蛋白如E選擇素、血管細胞黏附分子-1等的產(chǎn)生[16]。在TNF-α作用或TNF受體-1過度應(yīng)答時，鋅指蛋白A20通過阻斷κB抑制蛋白激酶(inhibitor κB kinase, IKK)-γ 將上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)給IKK-α和IKK-β亞基，進而抑制NF-κB的活化[17]。在LPS刺激下，與正常野生型小鼠相比，鋅指蛋白A20缺陷小鼠產(chǎn)生大量TNF-α、IL-6和一氧化氮，且體內(nèi)實驗顯示鋅指蛋白A20通過下調(diào)LPS誘發(fā)的天然免疫反應(yīng)，可以防止小鼠內(nèi)毒素性休克的發(fā)生[18]。

3 細胞信號通路分子在膿毒癥免疫負調(diào)控中的意義

3.1細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子 創(chuàng)傷、休克及膿毒癥時機體存在著免疫功能的負向調(diào)控途徑，其效應(yīng)與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控密不可分，包括信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducer and activator of transcription, STAT)、細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子(suppressor of cytokine signaling, SOCS)活性變化，最終導(dǎo)致某些基因表達的下調(diào)。Janus激酶(Janus kinase, JAK)/STAT途徑受多種機制的調(diào)節(jié)，但在這些機制中SOCS被認為是JAK/STAT的特異性內(nèi)源性抑制物并參與了其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的負反饋調(diào)節(jié)過程，從而有效地維持機體的免疫自穩(wěn)狀態(tài)。

業(yè)已明確，SOCSs家族至少存在8個成員，即SOCS1-7和細胞因子誘導(dǎo)的Src-同源結(jié)構(gòu)2(SH2)包含蛋白(CIS)，其中SOCS1、SOCS2、SOCS3和CIS在機體免疫調(diào)控中的作用尤為突出，它們可分別通過與磷酸化JAK或受體的胞漿區(qū)直接結(jié)合抑制STAT的酪氨酸磷酸化，從而中斷細胞因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。據(jù)報道，SOCS1和SOCS3-SH2可與JAK中Y1007活化部位結(jié)合，從而抑制其活性[19]；而SOCS2和CIS與受體結(jié)合磷酸化進一步抑制細胞因子受體的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[20]。SOCSs基因啟動子上通常有1個甚至數(shù)個STAT結(jié)合位點，因此SOCS參與了調(diào)節(jié)JAK/STAT通路的病理生理過程。

3.2TLRs介導(dǎo)的細胞內(nèi)信號通路在膿毒癥免疫負調(diào)節(jié)中的作用 在感染過程中， TLRs作為識別病原體共有成分的模式識別受體在膿毒癥的發(fā)生與發(fā)展中可能居于核心地位[21]。近年來研究提示，TLR介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路亦參與了免疫負調(diào)節(jié)過程，并可通過多水平調(diào)節(jié)介導(dǎo)其免疫負調(diào)控功能。

一般情況下，信號轉(zhuǎn)錄因子降解或失去穩(wěn)定性時，將減少或終止信號通路的活化。泛素分子通過部分負調(diào)控子調(diào)節(jié)TLR介導(dǎo)的信號通路，例如Triad3(Triad domain-containing protein 3)過表達可明顯促進TLR4及TLR9的降解但并不影響TLR2的表達，同樣TLR4與TLR9的誘導(dǎo)信號減弱而TLR2信號正常[22]。新近研究發(fā)現(xiàn)，TLRs在不同的病原結(jié)合分子間分化，進而激活信號級聯(lián)導(dǎo)致免疫反應(yīng)，RP105(radioprotective 105)是TLR4的特異性同系物，其與輔助分子髓樣分化蛋白(myeloid differential protein, MD)1和TLR4/MD2存在關(guān)聯(lián)性，這種關(guān)聯(lián)性可以抑制LPS-TLR4/MD2復(fù)合物的形成，從而阻滯TLR信號通路[23]。TLR介導(dǎo)的負向調(diào)節(jié)通路，是通過競爭與各種接頭蛋白、轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合實現(xiàn)的，髓樣分化因子(myeloid differential factor, MyD)88存在于除TLR3外的所有TLRs中，主要包括氨基末端結(jié)構(gòu)域、中間結(jié)構(gòu)域和TIR結(jié)構(gòu)域，低表達中間結(jié)構(gòu)域的MyD88被視為TLR信號通路抑制子的負調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)域，MyD88過表達明顯抑制LPS所致NF-κB活化[24]。因此，免疫細胞功能失調(diào)與TLRs介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控密不可分，TLRs的表達和功能在機體免疫負調(diào)控中作用顯著，其功能調(diào)節(jié)可能是把“雙刃劍”，在天然免疫系統(tǒng)對感染的控制上具有重要意義。

4結(jié)語

機體在免疫應(yīng)答正?；驔]有外界急性損害的情況下，正向與負向調(diào)控處于平衡狀態(tài)并維持各項生命活動的正常運行。但創(chuàng)傷、休克及膿毒癥時機體不僅出現(xiàn)過度的炎癥反應(yīng)，而且存在著嚴重細胞免疫紊亂，此時與免疫負調(diào)控效應(yīng)密切相關(guān)。機體免疫功能障礙的原因是多方面的，不論是抑制性免疫細胞、細胞因子或是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的變化均為負調(diào)控發(fā)揮作用的重要途徑，因此深入了解負向調(diào)控在膿毒癥中的確切作用及其機制，在不同的環(huán)節(jié)采取針對性方法進行精確干預(yù)將有助于恢復(fù)機體正常的免疫應(yīng)答反應(yīng)、進一步防止嚴重感染并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展，最終為膿毒癥的預(yù)防與治療提供新的線索和途徑。

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Updateonimmunologicalpathwayofnegativeregulationindevelopmentofsepsis

LUAN Ying-yi1, 2, YAO Yong-ming1

(1BurnsInstitute,FirstHospitalAffiliatedtoChinesePLAGeneralHospital,Beijing100048,China;2SouthernMedicalUniversity,Guangzhou510515,China.E-mail:c_ff@sina.com)

Sepsis is not only a primitively systemic inflammatory response to presumed or known infection, but also closely related to the immune status. In the initial stage of sepsis, a phase of immune activation could be evident, but a marked apoptosis-induced depletion of lymphocytes and a series of impairments in nonspecific immunological functions following severe trauma and burns appear to be responsible to the susceptibility of subsequent septic complications. Presently, negative regulation has been shown to play a pivotal role in the maintenance of peripheral homeostasis and regulation of immune responses. Understanding the basic immunological pathway of negative regulation should provide novel insights into the mechanisms of sepsis and immune homeostasis. This review provides a summary of the negative-regulatory pathways that are involved in the pathogenesis of sepsis.

免疫； 炎癥； 負調(diào)控； 膿毒癥

Immunity; Inflammation; Negative regulation; Sepsis

R363

A

1000-4718(2011)03-0616-05

2010-06-28

2010-10-19

國家自然科學(xué)基金資助項目(No.30901561);國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃資助項目(No.2005CB522602)

△通訊作者 Tel:010-66867394；E-mail: c_ff@sina.com

10.3969/j.issn.1000-4718.2011.03.040